Un promoteur interne puissant pilote l’expression massive de transcrits MLLT3 dépourvus de domaine YEATS dans la CSH et la LAM la plus létale.

Le gène MLLT3 contrôle la formation de toutes les cellules sanguines. Mais c’est aussi l’un des gènes les plus fréquemment altérés dans la leucémie myéloïde aiguë, provoquant l’apparition de la maladie. Cet article décrit un nouveau mécanisme qui remet en question tout ce que nous pensions savoir à son sujet.

Le gène MLLT3 joue un rôle clé dans le maintien du pool de cellules souches hématopoïétiques à l’origine de toutes les cellules sanguines. Jusqu’à présent on pensait qu’il était transcrit grâce à son promoteur P1 (voir figue) en un ARNm puis traduit en une protéine contenant deux domaines fonctionnels importants : le domaine YEATS côté N-terminal et le domaine AHD côté C-terminal. Il est aussi sujet à altération génétique (translocation chromosomique) provoquant un nombre important de leucémies aigüe myéloïdes. Cette altération coupe le gène en deux et fusionne sa partie C-terminale (contenant le domaine AHD) à un autre gène appelé KMT2A. Ceci provoque l’apparition anormale d’un gène de fusion et donc d’une protéine de fusion nommée KMT2A-MLLT3. Cette protéine chimère acquiert de nouvelles fonctions indésirables et est responsable de la transformation maligne.

Le développement de nouveaux outils bio-informatiques en collaboration étroite avec le groupe BIO2M du Prof Thérèse Commes à l’IRMB de Montpellier a permis de bousculer ces concepts (outils décrits dans Bessière et al Genome Biol 2024;25(1):266 ; et rendus disponibles via l’interface web Transipedia.fr). Nous avons découvert qu’en fait la cellule souche hématopoïétique exprime essentiellement un forme plus courte du gène MLLT3 grâce à un promoteur interne P2 (voir figure). La protéine produite est dépourvue du domaine YEATS et contient seulement le domaine AHD, celui qui peut être fusionné à KMT2A dans certains cas de leucémie aigüe myéloïde (voir figure). Qui plus est, un nombre important de patients leucémiques (~15%) exprime anormalement cette forme courte de MLLT3 et ce indépendamment de l’altération génétique conduisant à la fusion KMT2A-MLLT3. Nous avons également découvert que les patients exprimant la forme tronquée de MLLT3 présentent le pire pronostic.

Collaborations et partenariats

Laboratoire BIO2M, IRMB, Montpellier
Financement : LabEx TOUCAN