TRanSLIT – Ciblage des signaux de guidage ROBO-SLIT dans le contexte du stroma immuno-suppressif du cancer du pancréas.
L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer qui reste difficile à traiter, et dont l’incidence augmente et le taux de survie global sur 5 ans est inférieur à 10 %. La tumeur présente une composante stromale disproportionnellement élevée avec une présence remarquable de cellules immunosuppressives. Les thérapies de ciblage du stroma ou des cellules immunitaires utilisant des inhibiteurs de checkpoint immunitaire, ont été jusqu’à présent infructueux. Le profilage génomique de grandes cohortes de patients a mis en évidence que la voie de signalisation des ligands SLIT – récepteurs ROBO est altérée chez jusqu’à 30 % des patients. En plus d’opérer dans le système nerveux, les signaux de guidage SLIT et leurs récepteurs sont utilisés par le système vasculaire pour l’angiogenèse et pour la diaphonie avec les cellules tumorales favorisant les métastases. D’après des études récentes, le rôle des signaux SLIT-ROBO est également important dans le système immunitaire. Par conséquent, et en nous appuyant sur des données préliminaires, nous supposons que des signaux SLIT-ROBO déterminent le positionnement spatial spécifique des cellules stromales immunosuppressives dans le sous-type le plus agressif de PDAC. Étayés par des méthodes transcriptomiques spatiales, nous définirons le paysage de l’expression des ligands SLIT et des récepteurs ROBO, et dériverons un score spatial d’immuno-positionnement et de comportement tumoral, dans la perspective d’identifier un biomarqueur prédictif. Des modèles intelligents, multi-cellulaires et in vivo, dérivés de tumeurs de patients, fourniront des informations sur l’évasion tumorale du système immunitaire et des métastases, et nous testerons des plates-formes de composés pour cibler le système de positionnement spatial. Pour ce dernier, nous envisageons une stratégie de développement de médicaments à deux volets qui s’ajouterait à l’utilisation d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, c.-à-d. par une réutilisation des médicaments définie in silico et par la conception de novo plus ciblée des ligands peptidomimétiques pour les récepteurs ROBO. Nous anticipons une perturbation de l’organisation interne de la tumeur avec des combinaisons de médicaments efficaces, guidés par des biomarqueurs et immunothérapeutiques. Compte tenu des altérations courantes dans le PDAC des signaux SLIT-ROBO, cette approche peut offrir une thérapie novatrice adaptée à une proportion importante de patients atteints de PDAC.
Ce projet coordonné en France par l’équipe 6 CRCT (Dr Corinne Bousquet) en collaboration avec l’équipe 21 CRCT (Dr Vera Pancaldi), est financé par le programme européen Transcan-3. Les chercheurs impliqués dans le projet font partie d’un consortium Européen dirigé par le Pr Ilse Rooman (VUB, Brussels).
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Date de début : 01 novembre 2022
Date de fin : 31 octobre 2025
