Filali, Liza, Marie-Pierre Puissegur, Kevin Cortacero, Sylvain Cussat-Blanc, Roxana Khazen, Nathalie, Van Acker, François-Xavier Frenois, et al. « Ultrarapid Lytic Granule Release from CTLs Activates Ca2+-Dependent Synaptic Resistance Pathways in Melanoma Cells ». Science Advances 2022 Feb 18;8(7):eabk3234. doi: 10.1126/sciadv.abk3234. Epub 2022 Feb 16.

Résumé

Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) humains présentent une sécrétion ultrarapide de granules lytiques, mais on ignore si les cellules de mélanome mobilisent des mécanismes de défense avec une rapidité proportionnelle. Nous avons utilisé la microscopie unicellulaire time-lapse pour offrir des analyses à haute résolution spatio-temporelle des événements subcellulaires dans les cellules de mélanome lors d’une attaque CTL. La perforation de la cellule cible a initié, à la synapse, une vague de Ca2+ qui s’est propagée vers l’intérieur de la cellule en quelques millisecondes et a déclenché une mobilisation lysosomale vers la synapse, facilitant la réparation de la membrane et conférant une résistance à la cytotoxicité induite par les CTL. L’inhibition du flux de Ca2+ et l’inhibition de l’expression de la synaptotagmine VII ont limité l’exposition des lysosomes synaptiques et augmenté la cytotoxicité. L’immunohistochimie multiplexée des nodules de mélanome de patients, combinée à une analyse d’image automatisée, a montré que les cellules de mélanome confrontées aux CTL CD8+ dans la périphérie de la tumeur ou la zone péritumorale présentaient un enrichissement lysosomal significatif. Nos résultats ont identifié l’entrée synaptique de Ca2+ comme le déclencheur du déploiement des lysosomes dans la synapse lors d’une attaque CTL et ont mis en évidence une topologie défensive surprenante de la distribution des lysosomes dans les nodules de mélanome.

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Contact : équipe DynAct, Dynamique moléculaire des interactions lymphocytaires, dirigée par Salvatore Valitutti

Record, Michel, Mehdi Attia, Kevin Carayon, Laly Pucheu, Julio Bunay, Régis Soulès, Silia Ayadi, et al. « Targeting the Liver X Receptor with Dendrogenin A Differentiates Tumour Cells to Secrete Immunogenic Exosome-Enriched Vesicles ». Journal of Extracellular Vesicles 2022 Apr;11(4):e12211. doi: 10.1002/jev2.12211.

Résumé

Les cellules tumorales ont la particularité d’avoir perdu leur état de différenciation. Elles sécrètent de manière constitutive des petites vésicules extracellulaires (sEV), appelées exosomes lorsqu’elles sont issues des endosomes tardifs. La dendrogénine A (DDA) est un métabolite endogène suppresseur de tumeurs, dérivé du cholestérol. C’est une nouvelle classe de ligand des récepteurs nucléaires Liver X (LXR) qui régulent l’homéostasie du cholestérol et l’immunité. Nous avons émis l’hypothèse que la DDA, qui induit la différenciation des cellules tumorales, l’inhibition de la croissance tumorale et l’infiltration des cellules immunitaires dans les tumeurs, pourrait modifier fonctionnellement les sEV sécrétées par les cellules tumorales. Ici nous montrons que la DDA différencie les cellules tumorales en agissant via le LXRβ. Ceci entraîne une production accrue de sEV (appelées DDA-sEV) enrichis en exosomes. Les DDA-sEV sécrétées par les cellules traitées avec la DDA ont été caractérisées pour leur contenu et leur activité en comparaison avec les sEV sécrétés par les cellules contrôles (C-sEV). Les DDA-sEV ont un contenu enrichi, par rapport aux C-sEV, en antigènes de différenciation, signaux “eat-me”, LC3 lipidé et bis(monoacylglycero)phosphate, un phospholipide endosomal. Les DDA-sEV stimulent la maturation des cellules dendritiques et la polarisation des lymphocytes T Th1. De plus, les DDA-sEV inhibent la croissance des tumeurs implantées dans des souris immunocompétentes, par rapport aux conditions contrôles. Cette étude révèle un contrôle pharmacologique, par le biais d’un récepteur nucléaire, de la sécrétion, de la composition et de la fonction immunitaire des sEV tumoraux enrichis en exosomes. Cibler le LXR pourrait être une nouvelle stratégie pour reprogrammer les cellules tumorales et les sEV à stimuler l’immunité anti-tumorale.

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Contact : éEquipe INOV, Métabolisme du cholestérol et innovations thérapeutiques, dirigée par Marc Poirot et Sandrine Silvente Poirot

Kassem, Sahar, Béré K. Diallo, Nizar El-Murr, Nadège Carrié, Alexandre Tang, Alain Fournier, Hélène Bonnevaux, et al. « SAR442085, a Novel Anti-CD38 Antibody with Enhanced Antitumor Activity against Multiple Myeloma ». Blood 139, 2022 Feb 24;139(8):1160-1176. doi: 10.1182/blood.2021012448.

Résumé

Les anticorps monoclonaux (AcM) anti-CD38 représentent une percée dans le traitement du myélome multiple (MM), mais certains patients ne répondent pas ou progressent rapidement avec cette thérapie, ce qui souligne le besoin de nouvelles approches. Dans cette étude, nous avons comparé l’efficacité préclinique du SAR442085, un AcM anti-CD38 de nouvelle génération présentant une affinité accrue pour l’activation des récepteurs Fcγ (FcγR), avec les AcM anti-CD38 de première génération daratumumab et isatuximab. Dans les essais de résonance plasmonique de surface et de liaison cellulaire, nous avons constaté que le SAR442085 avait une affinité de liaison plus élevée que le daratumumab et l’isatuximab pour le FcγRIIa (CD32a) et le FcγRIIIa (CD16a). Le SAR442085 a également présenté une meilleure cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC) in vitro contre un panel de cellules de MM exprimant des densités variables de récepteurs CD38, y compris les plasmocytes primaires des patients atteints de MM. L’amélioration de l’ADCC du SAR442085 a été confirmée en utilisant des cellules NK-92 portant des variants FcγRIIIa (CD16a)-158F/V à faible et forte affinité. En utilisant des cellules primaires de moelle osseuse de patients atteints de MM, nous avons confirmé que le SAR442085 avait une capacité accrue à engager le FcγRIIIa, entraînant une activation et une dégranulation plus élevées des cellules tueuses naturelles (NK) contre les plasmocytes primaires que les AcM anti-CD38 de type Fc sauvage préexistants. Enfin, en utilisant des souris transgéniques huFcgR qui expriment des récepteurs Fcγ humains sous le contrôle de leurs éléments régulateurs humains, nous avons démontré que le SAR442085 avait une plus grande efficacité antitumorale in vivo dépendante des cellules NK et une meilleure survie que le daratumumab et l’isatuximab contre les cellules de thymome EL4 ou de myélome VK*MYC surexprimant le CD38 humain. Ces résultats soulignent l’efficacité préclinique du SAR442085 et soutiennent l’évaluation actuelle de cet anticorps anti-CD38 de nouvelle génération en phase I de développement clinique chez les patients atteints de MM en rechute/réfractaire.

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Contact : Equipe GENIM, Oncogénomique Et Immunologie Du Myélome, dirigée par Ludovic Martinet et Hervé Avet-Loiseau

Lannes R, Samur M, Perrot A, Mazzotti C, Divoux M, Cazaubiel T, Leleu X, Schavgoulidze A, Chretien ML, Manier S, Adiko D, Orsini-Piocelle F, Lifermann F, Brechignac S, Gastaud L, Bouscary D, Macro M, Cleynen A, Mohty M, Munshi N, Corre J, Avet-Loiseau H. In Multiple Myeloma, High-Risk Secondary Genetic Events Observed at Relapse Are Present From Diagnosis in Tiny, Undetectable Subclonal Populations. J Clin Oncol.2022 Nov 7;JCO2101987. doi: 10.1200/JCO.21.01987

Résumé

Objectif : Le myélome multiple (MM) est caractérisé par des anomalies du nombre de copies (ANC), dont certaines influencent le devenir des patients et ne sont parfois observées qu’au moment de la ou des rechutes, ce qui suggère leur acquisition au cours de l’évolution tumorale. Cependant, la présence de micro-sous-clones peut passer inaperçue dans les analyses de masse. Ici, nous utilisons la génomique unicellulaire pour déterminer la fréquence à laquelle ces événements à haut risque sont manqués lors du diagnostic et sélectionnés lors de la rechute.

Matériels et méthodes : Nous avons analysé 81 patients atteints de dyscrasie plasmocytaire en utilisant le séquençage CNA unicellulaire. Soixante-six patients ont été sélectionnés au moment du diagnostic, neuf lors de la première rechute et six à des stades présymptomatiques. Un total de 956 patients nouvellement diagnostiqués avec un MM et des patients avec une première rechute de MM ont été identifiés rétrospectivement avec les données cytogénétiques requises pour évaluer l’enrichissement des événements à risque de l’ANC et l’impact sur la survie.

Résultats : Un total de 52 176 cellules MM ont été analysées. Soixante-quatorze patients (91 %) présentaient 2 à 16 sous-clones. Parmi ces patients, 28,7 % avaient un sous-clone présentant des caractéristiques à haut risque (del(17p), del(1p32) et gain 1q) au moment du diagnostic. Chez un patient présentant un gain 1q sous-clonal au moment du diagnostic, nous avons analysé les échantillons du diagnostic, de la post-induction et de la première rechute, qui ont montré une augmentation du sous-clone à haut risque de gain 1q (16 %, 70 % et 92 %, respectivement). Dans notre base de données cliniques, nous avons constaté que la fréquence du gain 1q augmentait de 30,2 % au moment du diagnostic à 43,6 % au moment de la rechute (odds ratio, 1,78 ; IC 95 %, 1,58 à 2,00). Nous avons ensuite effectué des analyses de survie, qui ont montré que les courbes de survie sans progression et globale étaient superposables entre les patients qui avaient le gain 1q dès le diagnostic et ceux qui l’avaient apparemment acquis lors de la rechute. Cela suggère fortement que de nombreux patients avaient des gains 1q au moment du diagnostic dans des microclones qui n’ont pas été détectés par les analyses globales.

Conclusion : Ces données suggèrent que l’identification de ces rares cellules agressives peut nécessiter un traitement plus agressif dès le diagnostic pour les empêcher de devenir le clone dominant.

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Contact : Equipe GENIM, Oncogénomique Et Immunologie Du Myélome, dirigée par Ludovic Martinet et Hervé Avet-Loiseau

Julien Mazieres, Claire Lafitte, Charles Ricordel, Laurent Greillier, Elodie Negre, Gérard Zalcman, Charlotte Domblides, Jeannick Madelaine, Jaafar Bennouna, Céline Mascaux, Denis Moro-Sibilot, François Pinquie, Alexis B Cortot, Josiane Otto, Jacques Cadranel, Alexandra Langlais, Franck Morin, Virginie Westeel, Benjamin Besse
Combination of Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial
J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):719-728.doi: 10.1200/JCO.21.01455. Epub 2022 Jan 24.

Publication clinique en lien avec l’IUCTo

Résumé

Objectif : Les insertions et les mutations ponctuelles de l’exon 20 de HER2 sont des facteurs oncogèniques présents chez 1 à 2 % des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Aucune thérapie ciblée n’est approuvée pour ce sous-groupe de patients. Nous avons évalué de manière prospective l’efficacité de l’association de deux anticorps dirigés contre le facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) trastuzumab et pertuzumab avec le docétaxel.

Méthodes : L’essai IFCT 1703-R2D2 est un essai de phase II multicentrique et non randomisé. Les patients atteints d’un CBNPC avancé HER2-muté et ayant progressé après ≥ 1 traitement à base de platine ont été recrutés. Les patients ont reçu du pertuzumab à une dose de charge de 840 mg et 420 mg par la suite ; du trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg et 6 mg/kg par la suite ; et du docétaxel à une dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Le principal critère d’évaluation était le taux de réponse objective (ORR). Les autres critères d’évaluation comprenaient la durée de la réponse, la survie sans progression et la sécurité (NCT03845270).

Résultats : Quarante-cinq patients ont été recrutés et traités. L’âge médian était de 64,5 ans (fourchette : 31-84 ans), 35 % étaient fumeurs, 72 % étaient des femmes, 15 % avaient un statut de performance de 2 et 30 % avaient des métastases cérébrales. Le taux de réponse objective était de 29 % (n = 13), et 58 % avaient une maladie stable (n = 26). La survie médiane sans progression était de 6,8 mois (IC 95 %, 4,0 à 8,5). La durée médiane de la réponse chez les patients ayant une réponse confirmée (n = 13) était de 11 mois (IC 95 %, 2,9 à 14,9). Des effets indésirables de grade 3/4 liés au traitement ont été observés chez 64% des patients. Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison de la toxicité. Les effets indésirables de grade ≥ 3 liés au traitement les plus fréquents étaient la neutropénie (33%), la diarrhée (13%) et l’anémie (9%).

Conclusion : La trithérapie avec le trastuzumab, le pertuzumab et le docétaxel est réalisable et efficace pour le CBNPC avancé prétraité HER2-muté. Ces résultats soulignent l’efficacité de la stratégie basée sur les anticorps anti-HER2, qui devrait être envisagée pour ces patients.

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Contact : Equipe SIGNATHER, Signalisation cellulaire, oncogenèse et thérapeutiques? dirigée par Gilles Favre et Olivier Sordet