Carine JOFFRE & Laura POILLET

L’autophagie Leucémique Et De L’hôte, Un Acteur Majeur Dans La Résistance Thérapeutique Des Cellules De LAM.

L’autophagie, qui signifie littéralement « se manger soi-même », n’est pas seulement un mécanisme de dégradation mis en place par la cellule pour éliminer organelles et agrégats protéiques, c’est également un processus impliqué dans la mise en place des mécanismes de résistances dans différents cancers. L’autophagie constitue une parade efficace à différents stress nutritionnels et environnementaux comme les chimiothérapies. Il permet également de subvenir aux besoins énergétiques de la cellule en condition de carence, en recyclant les nutriments nécessaires aux fonctions cellulaires de base et ainsi soutenir le métabolisme. L’autophagie dans la biologie des LAM est un acteur majeur. En effet, nous avons montré que les récepteurs tyrosine kinase mutants FLT3-ITD et KITD816V entrainent une augmentation du niveau basal d’autophagie nécessaire à la prolifération et à la survie de ces cellules. Nous venons également de démontrer l’existence d’une boucle de régulation entre l’autophagie et la mitochondrie. L’autophagie en dégradant les acides gras fournit les substrats nécessaires à l’activité mitochondriale qui soutient ainsi la prolifération des cellules leucémiques in vitro et in vivo. De plus, une littérature émergente démontre que l’autophagie dans une cellule donnée impacte significativement le devenir/comportement des cellules voisines. Ainsi, l’autophagie présente dans les cellules du microenvironnement tumoral, autophagie de l’hôte, a récemment été impliquée dans la croissance de divers cancers solides à travers notamment la régulation de leur métabolisme. Cependant à ce jour, aucune étude ne porte sur son rôle dans les mécanismes de résistance aux traitements. Ainsi ni son rôle dans les mécanismes de résistances ni son importance dans le développement leucémique n’ont été encore étudiés.

En bref, il n’existe jusqu’à présent pas d’étude convaincante établissant un lien entre autophagie leucémique ou de l’hôte, dans la résistance thérapeutique dans les LAM. De plus, notre équipe a récemment mis en évidence que la résistance aux traitements des cellules leucémiques nécessite une adaptation de leur métabolisme énergétique. Nous émettons donc l’hypothèse que cette adaptation et les mécanismes de résistance associés soient contrôlés par l’autophagie leucémique et/ou de l’hôte.

Afin de définir l’implication de l’autophagie dans la résistance aux chimiothérapies et aux thérapies ciblées dans les LAM, nous mettons en place principalement deux axes de recherche consistant à :

1. Étudier la capacité de l’autophagie à réguler les voies de signalisations cellulaires, en particulier celles contrôlant les différentes voies métaboliques ;
2. Évaluer le rôle potentiel de l’autophagie de l’hôte dans la progression tumorale et les mécanismes de résistances.