Rôle des mutations génétiques dans la toxicité hépatique de la trabectédine.

La trabectédine est une molécule cytotoxique utilisée dans le traitement des sarcomes des tissus mous avancés. Au cours des deux premiers cycles de chimiothérapie, près de 40% des patients présentent une anomalie de leur fonction hépatique. L’objectif de cette étude pharmacogénétique était d’identifier des polymorphismes génétiques qui pourraient altérer la fonction de protéines hépatiques impliquées dans le métabolisme et l’élimination de la trabectédine, comme des enzymes CYP450 ou des transporteurs membranaires. A partir d’une cohorte de 63 patients issus d’un essai clinique prospectif de phase 3, nous avons pu montrer que certains variants de la Pg-p et des transporteurs membranaires de la famille des MRP ainsi que le variant très étudié CYP3A5*3 étaient associés à un risque plus important de toxicité hépatique. Ces variants génétiques pourraient être utilisés comme biomarqueurs du risque d’hépatotoxicité avant la mise en place d’un traitement par trabectédine. Cependant, les résultats de cette étude sont limités par le faible nombre de patients inclus dans la cohorte et ils devraient être validés sur de plus larges cohortes avant leur application clinique.

L’utilisation de tests pharmacogénétiques avant la mise en place d’une chimiothérapie à base de trabectédine pourraient permettre d’individualiser le traitement afin d’éviter au maximum l’apparition d’effets indésirables hépatiques. L’adaptation posologique en début de traitement ou la surveillance accrue de la fonction hépatique tout au long des cycles de chimiothérapie pourraient constituer des mesures à mettre en place chez les patients diagnostiqués à risque. La validation de ces résultats sur une plus large cohorte de patients traités par trabectédine et dont le traitement aurait été adapté selon le génotype des patients, pourrait être conduite afin d’évaluer le bénéfice réel de ces marqueurs pharmacogénétiques dans la prévention du risque hépatotoxique.