Rendre les cellules cancéreuses du pancréas plus vulnérables en ciblant un processus lié à la production d’énergie dans les mitochondries, dépendante d’une enzyme appelée cytidine désaminase.

La cytidine désaminase (CDA) convertit la cytidine et la désoxycytidine en uridine et désoxyuridine dans le cadre de la voie de récupération des pyrimidines. Des niveaux élevés de CDA sont trouvés dans les tumeurs pancréatiques et sont associés à la chimiorésistance. Des preuves récentes suggèrent que la CDA a des fonctions supplémentaires dans la biologie des cellules cancéreuses. Dans ce travail, nous mettons en évidence un rôle inédit de la CDA dans le métabolisme des cellules cancéreuses pancréatiques. L’inhibition de la CDA altère la production de métabolites mitochondriaux, la respiration et la production d’ATP dans les cellules cancéreuses du pancréas, entraînant un changement métabolique dit “effet Pasteur” vers la glycolyse. À l’inverse, nous constatons que l’expression de la CDA favorise la biogenèse mitochondriale et la phosphorylation oxydative, indépendamment de l’activité déaminase de la CDA. De plus, nous observons que les cellules primaires de patients surexprimant la CDA sont plus sensibles aux médicaments ciblant les mitochondries. Collectivement, ce travail montre que la CDA joue un rôle non canonique dans la biologie du cancer du pancréas en favorisant la fonction mitochondriale, ce qui pourrait se traduire par de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques

Cette recherche translationnelle en oncologie met en lumière, pour la première fois, le rôle crucial de la CDA dans la régulation de la biogenèse mitochondriale, notamment dans le contexte d’une problématique de santé publique majeure, l’adénocarcinome pancréatique.

Cette recherche pourrait éventuellement permettre une sélection plus précise des patients atteints de cancer du pancréas qui pourraient bénéficier davantage des traitements ciblant le métabolisme énergétique mitochondrial, en se basant sur le niveau d’expression de la CDA dans la tumeur, selon une approche de médecine de précision. En plus d’explorer d’autres fonctions de la CDA, nous sommes actuellement en train de développer de nouvelles approches de ciblage de cette enzyme, dans le but de rendre les tumeurs pancréatiques plus sensibles aux thérapies ciblant la réplication de l’ADN.

Réseau mitochondrial dans les cellules cancéreuses pancréatiques invalidées pour la CDA (microscopie électronique)

Collaborations et partenariats

Collaborateurs :

• CRCT : équipes Metaml (Sarry) et Radopt (Moyal)
• Service de gastroentérologie et de pancréatologie, CHU Rangueil, Université de Toulouse, Toulouse, France
• Restore
• Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm, CNRS, Institut Paoli-Calmettes, Université Aix-Marseille, Marseille, France

Financeurs

• Fondation Toulouse Cancer Santé,
• Ligue Nationale Contre le Cancer,
• Fondation de France,
• Région Occitanie,
• Inserm