Fabienne Meggetto & Laurence LAMANT

 

Régulations des microarn et des arn circulaires et leur potentiel théranostique dans le lymphome t anaplastique à grande cellules associé à la tyrosine kinase alk

 

 

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) est un lymphome T ganglionnaire, souvent associé à des localisations cutanées, qui touche essentiellement les enfants et les jeunes adultes. Bien que bons répondeurs à la chimiothérapie, environ 30% des patients développent des rechutes très agressives (Lamant et al, JCO, 2011).

Dans environ 80% des cas, les ALCL sont associés à une translocation chromosomique impliquant le gène ALK. La translocation chromosomique la plus fréquente conduit à l’expression de la protéine de fusion NPM-ALK. Nos travaux sur le rôle oncogénique de cette tyrosine kinase oncogénique nous ont permis :

  1. de montrer que bien qu’émergeant de lymphocytes T matures, les ALCL ALK(+) portent des caractéristiques communes aux précurseurs thymiques (Congras et al, JCI 2020);
  2. de développer les premiers modèles murins transgéniques conditionnels de ALCL ALK(+) (Giuriato et al, Blood, 2010) ;
  3. d’impliquer, grâce à ces modèles murins, les microARN et l’inflammation cutanée dans la tumorigenèse et l’agressivité des ALCL ALK(+)  (Dejean et al, Blood, 2012 et  Leukemia, 2011 ; Desjobet el al, Blood, 2011) ;
  4. de montrer, pour la première fois, l’impact des microARN dont l’expression est régulée par méthylation de l’ADN dans la résistance à la chimiothérapie conventionnelle et à la thérapie ciblée anti-ALK (Hoareau-Aveilla et al , JCI, 2015 et Haematologica, 2018 ; Congras et al Oncotarget, 2018).

Sur la base de nos résultats et en centrant nos projets de recherche sur les microARNs et leur régulation, nos objectifs sont d’identifier des biomarqueurs associés à la réponse thérapeutique ALCL ALK(+) pour aider i) à la stratification des patients, ii) adapter le traitement et iii) identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.

Pour cela, à l’aide de cohortes annotées de patients, de modèles cellulaires originaux (PDX, lignées cellulaires humaines, CD4 humains transduits ALK(+)) dont plusieurs établis au laboratoire, nous générons des données de RNAseq (codant et non codant) à l’échelle du génome entier et unicellulaire afin d’extraire et de caractériser au niveau moléculaire de nouvelles voies de régulation des microARN et des ARN circulaires. A l’aide d’outils bio-informatiques nous explorons également le microenvironnement tumoral dans un contexte de réponse ou non réponse à la chimiothérapie conventionnelle, à la thérapie ciblée anti-ALK ou à l’immunothérapie.

 

 

Publications

– Congras A, Hoareau-Aveilla C, Caillet N, Tosolini M, Villarese P, Cieslak A, Rodriguez L, Asnafi V, Macintyre E, Egger G, Brousset P, Lamant L, Meggetto F. ALK-transformed mature T lymphocytes restore early thymus progenitor features.  Journal of Clinical Investigation. 2020, 1;130(12):6395-6408.
– Hoareau-Aveilla C, Quelen C, Congras A, Caillet N, Labourdette D, Dozier C, Brousset P, Lamant L, Meggetto F. MiR-497 suppresses cycle progression through an axis involving CDK6 in ALK-positive cells. 2018, Haematologica. 104(2):347-359.
– Congras A, Caillet N, Torossian N, Quelen C, Brousset P, Lamant L, Meggetto F*, Hoareau-Aveilla C. Doxorubicin-induced loss of DNA topoisomerase II and DNMT1-dependent suppression of MiR-125b induces chemoresistance in ALK-positive cells. 2018, Oncotarget. 8;9(18):14539-51.A. *corresponding auteur
– C. Hoareau-Aveilla ; T. Valentin; C. Daugrois ; C. Quelen; G. Mitou; S. Quentin; J. Jia;  S. Spicuglia;  P. Ferrier; S. Giuriato; P. Brousset ; L. Lamant; F. Meggetto. Reversal of microRNA-150 silencing disadvantages the growth of the Crizotinib-resistant NPM-ALK-positive cells. 2015, Journal of Clinical Investigation, 1;125(9):3505-18.
– Dejean E., Foisseau M., Lagarrigue F., Lamant L., Prade N., Marfak A., Delsol G., Giuriato S. Gaits-Iacovoni F., Meggetto F. ALK+ALCL induce cutaneous HMGB-1-dependent interleukin-8/CXCL8 production by keratinocytes through NF-kB activation. 2012, Blood, 17;119(20):4698-707
– Dejean E., M.H. Renalier, M. Foisseau, X. Agirre, GR. de Paiva, T. Al Saati, J. Soulier, C. Desjobert, L. Lamant, F. Prósper, DW. Felsher, J. Cavaillé,  H. Prats, S. Giuriato,  F. Meggetto. MicroRNA-16 down-regulation induces VEGF expression in anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive anaplastic large-cell lymphoma. 2011, Leukemia, 25(12):1882-1890.
– Desjobert C., MH. Renalier, J. Bergalet, N. Joseph, A. Kruzincsky, J. Soulier, E. Dejean, E. Espinos, F.  Meggetto, J. Cavaillé, G. Delsol, L. Lamant. MiR-29a downregulation in ALK-positive Anaplastic Large Cell Lymphomas participates to apoptosis blockade through Mcl-1 overexpression. 2011, Blood, 117(24):6627-6637.
– Lamant L, McCarthy K, d’AmoreE, Klapper W, Nakagawa A, Fraga M, Maldyk J, Simonitsch-Klupp I, Oschlies I, Delsol G, Mauguen A, Brugières L, Le Deley MC. Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. 2011, Journal of Clinical Oncology, 10;29(35):4669-76.

 

Revues

– Loelia Babin, Elissa Andraos,  Steffen Fuchs, Stéphane Pyronnet, Erika Brunet, and Fabienne Meggetto. From circRNAs to fusion circRNAs in hematological malignancies. Journal of Clinical Investigation, 2021, 10.1172/jci.insight.151513
–  Andraos E, Dignac J, Meggetto F. NPM-ALK: A Driver of Lymphoma Pathogenesis and a Therapeutic Target. Cancers. 2020;13(1):144.
– Fuchs S, Naderi J, Meggetto F. Non-Coding RNA Networks in ALK-Positive Anaplastic-Large Cell Lymphoma. International Journal of Molecular Sciences. 2019, 30;20(9).
– Hoareau-Aveilla C, Meggetto F. Crosstalk between microRNA and DNA Methylation offers Potential Biomarkers and Targeted Therapies in ALK-Positive Lymphomas. 2017, Cancers. 3;9(8). pii: E100. doi: 10.3390/cancers9080100.
–  Hoareau-Aveilla C, Merkel O, Meggetto F. MicroRNA and ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Frontiers Bioscience, 2015; 7:217-25.

 

Financements au cours des 5 dernières années :

– Laboratoire d’excellence Toulouse Cancer (Labex TOUCAN) depuis 2015
– Programme de Recherche Translationnelle en Cancérologie INCa-DGOS 2023-2025
– Fondation ARC
– Fondation de France
– Fédération Grandir Sans Cancer
– Association Eva Pour La Vie
– Association Cassandra
– Lion’s Club de Lourdes
– Fonds Amgen france pour la science et l’humain
– Fondation Fonroga

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