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Régulation de l’autophagie et de la survie en réponse au stress métabolique par p27/Kip1

Conférence de Arnaud Besson du CBI de Toulouse le vendredi 05 mars 2021 dans le cadre du Comité d’Animation Scientifique -CAS-

L’autophagie est un processus catabolique par lequel les composants cytoplasmiques sont dégradés dans les lysosomes, ce qui permet aux cellules de maintenir l’homéostasie énergétique pendant la déplétion des nutriments. Plusieurs études ont rapporté que l’inhibiteur de CDK p27Kip1 favorise l’autophagie induite par la famine par un mécanisme encore inconnu. Nous avons découvert que p27 régule l’autophagie par des mécanismes distincts en réponse à différents stress métaboliques. De même, le statut de p27 affecte différemment la survie cellulaire en réponse à la privation d’acides aminés ou de glucose.
En réponse à la privation de glucose, p27 favorise l’autophagie en facilitant le trafic des autophagosomes le long des pistes microtubulaires en augmentant l’acétylation des microtubules via un mécanisme dépendant de l’α-tubuline acétyltransférase (ATAT1). Nous constatons que p27 favorise l’acétylation des microtubules en se liant à l’ATAT1 et en la stabilisant.
En revanche, dans les cellules privées d’acides aminés, p27 contrôle l’autophagie via un mécanisme dépendant de mTORC1. Pendant une privation prolongée d’acides aminés, une fraction de p27 est recrutée dans les lysosomes où elle interagit avec LAMTOR1, un composant du complexe Ragulator nécessaire à l’activation de mTORC1. La liaison de p27 à LAMTOR1 empêche l’assemblage de Ragulator et l’activation de mTORC1, ce qui favorise l’autophagie. À l’inverse, les cellules p27-/- présentent une signalisation mTORC1 élevée, une activité lysosomale et une autophagie altérées. Ceci est associé à la séquestration cytoplasmique de TFEB, empêchant l’induction des gènes lysosomaux nécessaires à la fonction lysosomale. La réduction au silence de LAMTOR1 ou l’inhibition de mTOR rétablit l’autophagie et induit l’apoptose dans les cellules p27-/-. Ainsi, ces résultats révèlent une régulation directe et coordonnée entre les machineries du cycle cellulaire et de la croissance cellulaire, et que p27 peut servir à maintenir l’inhibition de la croissance dans des conditions de stress métabolique soutenu.

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