MARGHERITA GHISI

REGULATEURS TRANSCRPTIONNELS ET POST-TRANSCRIPTIONNELS Du METABOLISME ET REPONSE A LA THERAPIE DES LAM

Des mécanismes dynamiques d’adaptation métabolique et de plasticité transcriptionnelle jouent un rôle clé dans l’acquisition de la résistance des cancers aux chimiothérapies. Les travaux de notre équipe montrent que la maladie résiduelle et l’émergence de la résistance thérapeutique des cellules leucémiques est dépendante d’un changement de leur métabolisme oxydative et mitochondrial, sans l’acquisition de nouvelles mutations génétiques. Ceci suggère ainsi l’implication de mécanismes de régulation post-transcriptionnelle et épigénétique. Notamment, nos premières données indiquent que des changements dans l’activité d’épissage de l’ARN sont impliqués dans l’adaptation métabolique des cellules leucémiques, promouvant la résistance au traitement. L’épissage de l’ARN est une modification de l’ARN messager précurseur naissant (ARNm) dans lequel les introns sont enlevés et les exons sont réunis pour donner naissance à l’ARNm mature. Plus de 90 % des gènes humains subissent un épissage alternatif pour produire des transcrits avec différentes combinaisons d’exons, augmentant ainsi la diversité du protéome. L’altération de l’épissage est fréquemment observée dans les cancers et un nombre croissant de travaux ont établi le lien entre le dérèglement de l’épissage de l’ARN dans la leucémogénèse et la réponse au traitement des LAM. Cependant, notre compréhension actuelle sur les liens fonctionnels entre ces changements dans l’épissage de l’ARN et à la résistance à la thérapie est encore limitée. De plus, alors qu’il est connu que l’épissage alternatif peut affecter l’activité d’enzymes métaboliques clés, peu de travaux ont été faits sur comment les changements dans l’épissage de l’ARN peuvent affecter le métabolisme énergétique et le statut redox des LAM.

Cet axe de recherche vise à explorer ces questions et plus généralement à mieux comprendre les mécanismes transcriptionnels et post-transcriptionnels de régulation de la reprogrammation métabolique impliquée dans la réponse à la thérapie des cellules de LAM.

En résumé, nous visons à :

1. étudier le rôle de l’épissage de l’ARN et des mutations des facteurs d’épissage dans le contrôle du métabolisme des LAM ;
2. explorer le rôle de l’épissage de l’ARN et d’autres mécanismes transcriptionnels/post-transcriptionnels dans la reprogrammation métabolique et la réponse adaptative au traitement des cellules AML résistantes.