Stephane MANENTI
investiguateurs associes : Anne CAMMAS et stefania millevoi
Régulateurs de la réponse aux dommages à l’ADN
dans le contrôle de la post-transcription
CONTEXTE
De nombreux traitements thérapeutiques sont basés sur l’utilisation de drogues génotoxiques induisant une réponse aux dommages à l’ADN (DDR) dans les cellules cancéreuses en prolifération. La DDR (incluant l’arrêt du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN, des ajustements transcriptionnels et l’apoptose) pourrait être responsable de la résistance aux drogues génotoxiques ainsi que d’une réponse thérapeutique incomplète dans différents types de cancer. C’est pourquoi plusieurs inhibiteurs pharmacologiques de la DDR ont été développés et proposés comme potentiels outils thérapeutiques dans différents cancers. Depuis ces dix dernières années, de nombreuses évidences permettent d’envisager que la régulation de l’ARN par des protéines de liaison à l’ARN (RBPs) constitue un acteur central de la DDR.
REALISATIONS
S. Manenti a mené des investigations sur l’expression, les mécanismes de régulation et les nouvelles fonctions d’acteurs clés de la réponse aux dommages à l’ADN et du cycle cellulaire (CHK1 et CDC25A), ainsi que sur leur importance dans des modèles de Leucémie Myéloïde Aiguë (AML) (Adam, K., (2018) J.Cell Sci.; David, L., (2016) Sci. Signal.; Cartel, M., (2021) Leukemia). S. Millevoi et A. Cammas ont été pionnières d’un concept selon lequel les protéines centrales de la DDR pourraient impacter directement le métabolisme de l’ARN, en démontrant que la protéine de réparation de l’ADN Ku70/Ku80 contrôle la traduction de TP53 via sa liaison à une structure en tige boucle située en 5’UTR de l’ARNm (Lamaa, A., (2016) EMBO Rep.).
PROJETS EN COURS/FUTURS
Une vision classique de la DDR propose que les processus cellulaires soient concomitants du contrôle post-transcriptionnel de l’expression de protéines de la DDR, permettant des boucles de rétrocontrôles nécessaires à une régulation précise de la balance survie/mort. Nous avons pour objectif d’explorer un nouveau concept suggérant que les protéines « senseurs » et «transductrices » de la DDR impactent directement l’expression post-transcriptionnelle des gènes, ajustant ainsi la réponse cellulaire face à des menaces de l’ADN. En se basant sur nos travaux précédents (Lamaa, A. (2016) EMBO Rep.) ainsi que sur des données non publiées, nous nous concentrerons sur l’étude i) du facteur de réparation de l’ADN Ku70/80 ; ii) des deux acteurs du cycle, CHK1 et CDC25A.
