Prévenir les résistances aux thérapies ciblées dans le cancer du poumon grâce à une nouvelle combinaison thérapeutique.

Le cancer bronchique est la première cause de décès par cancer en France et dans le monde. Le développement de nouveaux traitements tels que les thérapies ciblées, a révolutionné la prise en charge thérapeutique des patients porteurs d’altérations génétiques sur des gènes importants dans le développement des tumeurs tels que l’EGFR, ALK, ROS1, BRAF ou plus récemment KRAS. Néanmoins, l’efficacité de ces traitements reste limitée dans le temps à cause de l’apparition de résistances.

Dans cette étude, nous avons cherché à décrypter l’origine de ces résistances dans le but d’améliorer l’efficacité des traitements. Nous avons découvert que les cellules tumorales arrêtent de se diviser dès les premières heures du traitement, pour revenir à un état proche d’une cellule pulmonaire normale. Ce retour à une apparente normalité reste néanmoins de courte durée, car une petite proportion de cellules sont capables de proliférer de nouveau, donnant lieu à des rechutes. Ce passage entre les différents états nécessite l’intervention de protéines dont l’activité dépend d’une enzyme appelée farnésyltransférase. L’inhibition pharmacologique de cette enzyme empêche les cellules tumorales de résister au traitement, provoquant leur mort. Des combinaisons thérapeutiques associant une thérapie ciblée et un inhibiteur de la farnésyltransférase sont actuellement en essai clinique de phase précoce et représente un réel espoir de limiter la rechute chez les patients.

L’association d’une thérapie ciblée avec un inhibiteur de la farnésyltransférase représente un réel espoir de limiter la rechute chez les patients et ainsi augmenter leur survie. Ces associations sont actuellement testées chez les patients dans le cadre d’essais cliniques de phase précoce (www.clinicaltrials.gov; NCT06026410).

Nos travaux apportent une meilleure connaissance de l’origine des résistances aux thérapies ciblées qui pourront conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, non seulement pour le cancer du poumon mais également pour d’autres pathologies.

2 brevets sont associés à ce travail, le premier pour l’association d’inhibiteurs de l’EGFR et d’inhibiteurs de la farnésyltransférase, le deuxième pour l’association d’inhibiteurs de KRAS et d’inhibiteurs de la farnésyltransférase.

Emergence d’un clone résistant à l’osimertinib, une thérapie ciblée anti-EGFR  : Des cellules tumorales bronchiques HCC827 mutées sur l’EGFR cultivées en boite de pétri ont été génétiquement modifiées pour exprimer un marqueur du cycle cellulaire. Ainsi, les noyaux des cellules bloquées en phase G1 (non prolifératives) apparaissent en rouge, et ceux des cellules en phase S/G2 (capables de reproliférer) apparaissent en vert. Cette image a été prise après 30 jours de traitement avec un inhibiteur de l’EGFR, l’osimertinib, où l’on peut constater l’apparition d’une petite population cellulaire proliférative au milieu d’une population bloquée en G1 (rouge) qui semble être organisée en alvéoles, ressemblant ainsi à l’architecture normale d’un poumon sain.

Collaborations et partenariats

Principaux financeurs :

• Inserm,
• CNRS,
• Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, équipe labellisée [DEQ20170839117]),
• Programme de Recherche Translationnelle en Cancérologie (INCa-DGOS, [PRT-K18-048]),
• Fondation Toulouse Cancer Santé,
• Labex TOUCAN,
• Ligue Nationale Contre le Cancer,
• Fondation ARC,
• ALK+ROS1 France association de patients,
• Kura Oncology (contrat de Recherche Sponsorisée).

Principaux collaborateurs :

• Antonio Maraver, Jacques Colinge, Jean-Philippe Villemin: IRCM, Montpellier
• Irene Ferrer, Luis Paz-Ares: Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Pulmón, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre-CNIO, Madrid, Espagne
• Linda Kessler, Francis Burrows: Kura Oncology, Inc., San Diego, USA