Patient derived lymphoma spheroids (PDLS), un modèle préclinique du lymphome folliculaire: identification de CD39 comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle

Le lymphome folliculaire (LF) est le 2ème type de lymphomes non Hodgkiniens (LNH) le plus fréquent, dont le traitement a largement bénéficié de l’introduction de l’anticorps monoclonal anti-CD20, le rituximab, en combinaison avec une polychimiothérapie. Malgré ces progrès thérapeutiques considérables, de nombreux patients rechutent et certains patients ne répondent pas aux traitements standards. Ainsi, il est primordial d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques à l’aide de modèles d’études pertinents. Ces dernières années ont vu émerger de nouveaux traitements anti-cancéreux « chemo-free ». Dans ce contexte, l’immunothérapie a bénéficié d’un puissant développement permettant ainsi, par différentes approches, de stimuler le système immunitaire afin qu’il puisse reconnaître les cellules tumorales et les éradiquer. Le microenvironnement ou la cellule tumorale elle-même sont donc devenus des cibles privilégiées de molécules thérapeutiques.

Parmi celles-ci, les molécules ciblant à la fois des récepteurs à l’adénosine ou la génération de son métabolite sont prometteuses. Les modèles 3D représentent un outil d’étude clé dans ce projet car ils reflètent la pathologie en terme : i) d’architecture tridimensionnelle, ii) de profils transcriptomique et protéique et enfin iii) de réponse aux traitements. Les objectifs spécifiques de ma thèse ont été de: (i) Mettre au point la culture en 3D à partir de lignées cellulaires (MALC, multicellular aggregates of lymphoma cells) et de cellules de patients atteints de LF (PDLS, patient-derived lymphoma spheroids), (ii) Caractériser les PDLS sur le plan transcriptomique et phénotypique (composition cellulaire, expression des récepteurs à l’adénosine et ses métabolites, récepteurs d’immune checkpoint…), (iii) tester l’efficacité d’immunothérapies sur les PDLS et (iv) Identifier de nouvelle(s) cible(s) thérapeutique(s).

Ainsi, ce travail a permis d’identifier CD39, une endoectonucléotidase impliquée dans la voie adénosinergique, comme nouvelle cible thérapeutique dans le LF, une pathologie qui reste à l’heure actuelle considérée comme incurable.

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Thèse soutenue le 30 juin 2022

Retrouver le texte intégral de la thèse sur le site de l’université Paul Sabatier