Financement obtenu (400 000 euros de la Ligue Nationale contre le Cancer – recherche clinique 2024) pour un projet de recherche sur l’influence des caractéristiques morphologiques sur la pharmacocinétique et la toxicité du trastuzumab déruxtécan chez des patients ayant un cancer du sein métastatique HER2 surexprimé/amplifié ou faiblement exprimé.

Ce projet a pour but de comparer l’exposition plasmatique au trastuzumab deruxtecan des patientes avec un IMC normal vs. des patientes en surpoids ou obèses et de vérifier que ces dernières n’ont pas plus d’effets indésirables en raison du calcul des doses en mg/kg.

Contact : Fabienne Thomas Equipe DIAD

Les anticorps conjugués représentent une classe thérapeutique occupant une place de plus en plus importante dans le traitement de nombreux cancers. Le trastuzumab-déruxtécan (T-DXd) est un anticorps dirigé contre le récepteur HER2 couplé au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de topo-isomérase, qui est libéré après hydrolyse du linker dans les lysosomes intracellulaires. Chez les patients ayant un cancer du sein métastatique exprimant fortement ou faiblement HER2, le T-DXd est administré à la posologie de 5.4 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines. L’adaptation des doses en fonction du poids semble justifiée par les études pharmacocinétiques (PK) réalisées durant son développement qui ont mis en évidence une corrélation entre le poids des patients et la clairance d’élimination du T-DXd comme du Dxd. Toutefois, la clairance n’augmentant pas autant que le poids, il apparaît que les patients les plus corpulents sont les plus exposés. Ainsi, chez les patients obèses, l’adaptation des doses au poids pourrait entrainer un risque de surdosage, associé également à un risque majoré de libération du DXd dans la circulation en raison de l’état inflammatoire chronique associé avec l’obésité.

L’objectif de notre étude est d’évaluer si les patients en surpoids (indice de masse corporelle IMC >25) ou obèses (IMC>30) traités par T-DXd pour un cancer du sein sont surexposés au médicament et s’ils développent plus d’effets indésirables. Pour cela, 210 patients seront inclus (dont 105 en surpoids ou obèses) et traités selon les standards de pratique courante avec les doses usuelles de T-DXd. Des prélèvements sanguins seront réalisés lors des 4 premiers cycles pour l’étude pharmacocinétique du T-DXd, qui consistera à déterminer l’exposition plasmatique en T-DXd et DXd de chaque patient.

Cela permettra de préconiser à l’avenir des recommandations d’adaptations spécifiques des doses de T-DXd comme la prise en compte d’un poids corrigé ou de la masse maigre ou bien proposer un plafonnement des doses au-delà d’un certain poids (par exemple, administrer la même dose aux patients ayant un poids supérieur à 100kg). Ce projet multicentrique devrait débuter en 2025 et impliquera 10 établissements (CLCC et CHU).