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Les conférences
du CRCT

Leçons tirées de l’écosystème du mélanome

Conférence du Docteur Florian Rambow, Institut IKIM, Allemagne
Visioconférence Teams donnée le vendredi 03 février dans le cadre du Comité d’animation Scientifique du CRCT.

La résistance primaire limite considérablement le succès clinique du blocage des points de contrôle immunitaires (BCI) dans le mélanome. La résistance au blocage des points de contrôle immunitaires peut également se développer lorsque les tumeurs rechutent après une thérapie ciblée. Pour identifier les mécanismes intrinsèques aux cellules cancéreuses qui conduisent à la résistance à l’ICB, nous avons généré des données de séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) à partir d’une cohorte longitudinale prospective de patients sous traitement ICB, y compris un point temporel précoce obtenu après un seul cycle de traitement. En comparant ces données avec des ensembles de données scRNA-seq murins, nous avons établi une vue d’ensemble de l’architecture cellulaire de l’écosystème du mélanome naïf de traitement, et défini 6 métaprogrammes transcriptionnels du mélanome conservés au cours de l’évolution. La multi-omique spatiale a révélé une distribution géographique non aléatoire des états cellulaires qui est, au moins en partie, déterminée par le microenvironnement tumoral. Les données unicellulaires ont permis de distinguer sans ambiguïté les cellules MES de mélanome des fibroblastes associés au cancer, à la fois in silico et in situ, un défi de longue date dans le domaine. Fait important, deux des métaprogrammes transcriptionnels du mélanome étaient associés à des réponses cliniques divergentes à l’ICB. Alors que la population de cellules de présentation de l’antigène était plus abondante dans les tumeurs des patients qui présentaient une réponse clinique à l’ICB, les cellules MES étaient significativement enrichies dans les biopsies de début de traitement des non-répondants, et leur présence prédisait significativement l’absence de réponse. De manière critique, nous avons identifié TCF4 (E2-2) comme un régulateur principal du programme MES et un suppresseur des programmes MEL et Présentation de l’antigène. Le ciblage de l’expression de TCF4 dans les cellules MES, soit génétiquement, soit pharmacologiquement à l’aide d’un inhibiteur de bromodomaine, a augmenté l’immunogénicité et la sensibilité à la thérapie ciblée.

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