ciblage de l’autophagie dans l’immunothérapie anti-cancéreuse
Sylvie Giuriato
Le succès des immunothérapies anti-cancer (notamment des anticorps contre les points de contrôle immunitaire) repose sur le recrutement et l’activation de lymphocytes T cytotoxiques, spécifiques des antigènes tumoraux. Ces lymphocytes T existent dans la circulation sanguine et au site tumoral sous la forme d’un continuum de lymphocytes activés et de lymphocytes épuisés, ce dernier état étant caractérisé par l’inhibition des fonctions cytotoxiques de ces cellules.
L’autophagie est un processus physiologique hautement conservé, permettant aux cellules de maintenir un cytoplasme épuré d’éléments toxiques, ainsi que de subvenir à leurs besoins énergétiques. Alors que le rôle de l’autophagie dans le développement, l’activation et la différentiation des lymphocytes T a été bien décrit dans la littérature ces dix dernières années, son rôle dans l’épuisement des lymphocytes T n’est pas encore clairement établi.
Nos projets ont pour but de comprendre le rôle de l’autophagie dans le programme d’épuisement des lymphocytes T, ainsi que d’évaluer si le ciblage de l’autophagie (inhibition ou activation du processus) pourrait améliorer l’efficacité des immunothérapies ciblant les points de contrôle immunitaire, donc l’épuisement.
Ces projets seront abordés sur trois modèles d’étude, in vitro, in vivo, ainsi que sur des biopsies de tumeurs humaines, afin de comprendre :
- L’impact de l’inhibition ou au contraire de l’activation de l’autophagie sur l’acquisition des points de contrôle immunitaire, en réalisant des cultures de lymphocytes T engagés dans un programme d’épuisement par activation chronique.
- Le statut de l’autophagie dans le microenvironnement immun de tumeurs qui progressent ou au contraire qui sont rejetées dans des modèles de tumeurs orthotopiques (déjà établis au laboratoire pour différents cancers).
- La relation potentielle entre l’activité autophagique des lymphocytes T cytotoxiques et leur capacité à répondre ou pas aux immunothérapies. Ce point sera étudié par analyse bio-informatique à partir de données de single cell RNAseq obtenues sur des TILs (lymphocytes infiltrant les tumeurs) de biopsies tumorales de patients.
Ainsi, ces études devraient apporter un éclairage nouveau sur la modulation thérapeutique de l’autophagie dans l’amélioration des immunothérapies anti-cancer.
Techniques utilisées :
Culture cellulaire ; Transduction lentivirale ; Stimulation chronique de lymphocytes ; Cytométrie en flux ; Western-blot ; Immunohistochimie ; single cell RNAseq ; Analyse bio-informatique.
