L’inhibition de la PI3K alpha sensibilise le cancer ovarien porteur de la mutation PIK3CA à la chimiothérapie conventionnelle

Dans le cancer ovarien, la carcinose péritonéale est souvent associée avec du liquide d’ascite où les cellules tumorales poussent en agrégats. Compte tenu des nombreuses données montrant que la croissance en agrégats multicellulaires augmente la résistance aux chimiothérapies conventionnelles et que les patientes développent fréquemment une résistance aux sels de platine, nous avons évalué l’efficacité de cibler la voie PI3K/Akt comme potentielle cible thérapeutique dans les cellules résistantes aux sels de platine. Etant donné son importance dans de nombreux cancers et les fréquentes mutations du gène codant pour PIK3CA, nous nous sommes concentrés sur le ciblage de la PI3Kα par le BYL-719 (Alpelisib), un inhibiteur isoforme-spécifique déjà utilisé en clinique. Nous avons utilisé un panel de 3 lignées tumorales ovariennes, SKOV-3, EFO-21 et OVCAR-3, provenant de différentes origines histologiques et portant diverses mutations. Les inhibiteurs de PI3K diminuent l’activité de la voie PI3K/Akt dans toutes les lignées tumorales ovariennes testées avec une réduction drastique de la phosphorylation d’Akt sur la sérine 473, quelle que soit l’origine histologique et le profil mutationnel. Nous avons montré que quand elles sont cultivées en 3D, les cellules tumorales ovariennes sont plus résistantes à l’inhibiteur spécifique de la PI3Kα, le BYL-719, et au cisplatine comparé aux cultures en 2D. Le BYL-719 synergise avec le cisplatine dans les cultures 3D seulement dans les cellules SKOV-3 mutées pour PIK3CA. Cette combinaison thérapeutique présente un effet cytotoxique majeur dans les cultures en agrégats 3D de ces cellules. Finalement, la combinaison de BYL-719 et de cisplatine demeure efficace dans les agrégats 3D de cette lignée cellulaire co-cultivée avec des cellules souches mésenchymateuses. Nous avons identifié in vitro une voie de signalisation cellulaire d’intérêt pour le traitement des cancers ovariens avancés dont l’inhibition pourrait limiter la progression de ce cancer. Ces données ouvrent la voie pour déterminer si l’inhibiteur spécifique de la PI3Kα, le BYL-719, pourrait être proposé en combinaison avec le cisplatine, en priorité dans les patientes porteuses d’une mutation de PIK3CA.

Figure A : La combinaison de BYL-719 et cisplatine induit un effet cytotoxique synergique dans les cellules tumorales ovariennes SKOV-3 mutées pour PIK3CA cultivées en agrégats 3D (traitements en matrice de calcul de synergie par SynergyFinder).

Figure B : La combinaison de BYL-719 et cisplatine induit une destruction complète des agrégats de cellules tumorales ovariennes SKOV-3 mutées pour PIK3CA (cellules vivantes en vert, cellules mortes en rouge).

Collaborations et partenariats

Nous remercions la plateforme technologique du CRCT, en particulier Laetitia Ligat, pour l’imagerie et Marie Véronique Joubert pour son aide dans la culture des CSM. Le laboratoire de Julie Guillermet Guibert fait partie de TOUCAN (Laboratoire d’Excellence, ANR), un programme de recherche intégré sur la résistance aux médicaments ciblée par le signal. Pour ce sujet, le laboratoire de Julie Guillermet Guibert a reçu des financements de l’ARC (Fondation pour la Recherche sur le Cancer) (ARCPGA2022120005630_6362), de TOUCAN (Laboratoire d’Excellence, ANR), de la Fondation de France (salaire de Benoît Thibault), des Hôpitaux de Toulouse (salaire d’Adrien Thole) et du programme translationnel IUCT-Oncopole (Cluster).