Dr SALVATORE VALITUTTI

La Lutte Entre Lymphocytes T Cytotoxiques Et Cellules Tumorales À La Synapse Lytique

Nous analysons l’architecture et la dynamique des synapses lytiques formées au site de contact entre les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et les cellules cibles tumorales. Nous avons récemment montré que la cytotoxicité médiée par les CTL est composée de deux phases: i) une phase de mise à mort très rapide qui se produit en quelques secondes après le contact de la cellule cible et la formation de la synapse immunologique; ii) une phase de mise à mort tardive et soutenue permettant à quelques CTL d’émerger comme des super-tueurs capables d’anéantir de multiples cellules cibles ; iii) dans cette deuxième phase, les cellules T se comportent de manière très hétérogène quant à leur capacité à tuer les cellules cibles et cette hétérogénéité est générée, au moins en partie, par des mécanismes de division asymétrique (Fig. 1).

Figure 1. Dans un lymphocyte T cytotoxique les granules lytiques se distribuent de manière non symétrique pendant la télophase.
Cytosquelette de tubuline (vert), granules lytiques (rouge). Les granules ont été transformées en sphères à l’aide du logiciel IMARIS (d’après F. Lafouresse, eLife Sciences, doi : 10.7554/eLife.62691).

IV) Nous avons également montré que dans la phase tardive d’interaction avec les cellules cibles, les CTLs relèguent des SMAPs (Supra Molecular Attack Particles) qui sont des sortes de bombes lytiques libérées par les CTLs pour tuer les cellules cibles à distance (S. Balint et al. Science 2020, Fig. 2).

Figure 2 :  Les CTLs relarguent des SMAPs .
A gauche, un CTL non activé par la cellule cible, à droite un CTL activé. Le CTL activé libère des particules d’attaque supramoléculaires qui se lient à la cellule cible.

V) Nos travaux montrent aussi que les cancers cliniquement agressifs tels que les mélanomes se protègent de l’attaque des CTL en déployant au niveau de la synapse des mécanismes de défense qui neutralisent l’attaque des CTL (Fig 3).

Figure 3 : Les lysosomes des cellules de mélanomes sont enrichis au niveau de la synapse lytique.
Des cellules de mélanome exprimant CD107a-GFP ont été filmées lors de leur interaction avec deux CTL spécifiques. Les prises de vue montrent la localisation du compartiment CD107a-GFP⁺ avant et après conjugaison avec deux cellules CTL. L’intensité de fluorescence est représentée suivant une échelle en fausses couleurs. (R. Khazen et al, Nat Com 2016).

Notre objectif actuel est d’approfondir notre compréhension de l’équilibre sophistiqué entre l’efficacité des CTL et la résistance des cellules tumorales au niveau de la synapse lytique et de découvrir de nouvelles stratégies d’immunothérapie basées sur les CTL qui peuvent améliorer l’efficacité de la réponse antitumorale chez les patients atteints de cancer. Pour développer cette recherche, l’équipe, en collaboration avec des collègues basés au Royaume-Uni, en Allemagne et en Italie, a obtenu une prestigieuse bourse ERC Synergy Grant. L’objectif est d’explorer des voies totalement nouvelles pour développer des traitements anticancéreux.  La recherche sera développée en étroite collaboration avec les cliniciens de l’IUCT et du CHU de Toulouse.