La cytidine désaminase protège les cellules cancéreuses des médicaments ciblant l’ADN.

La cytidine désaminase (CDA) intervient dans la voie de recyclage des pyrimidines pour la synthèse de l’ADN et de l’ARN. Notre étude démontre pour la première fois un rôle original de la CDA dans la biologie des cellules tumorales pancréatiques. En effet, la CDA est surexprimée dans les tumeurs des patients et joue un rôle essentiel dans la croissance tumorale expérimentale. Nos investigations mécanistiques révèlent que la CDA se localise au niveau des fourches de réplication de l’ADN, où elle augmente la vitesse de réplication, réduit le stress de réplication endogène, minimise les cassures d’ADN et régule la stabilité génétique. Nos travaux démontrent que l’expression de cette enzyme est corrélée à la résistance des cellules tumorales aux agents endommageant l’ADN, et que son ciblage augmente le stress de réplication, sensibilisant ainsi les cellules à ces thérapies dans des modèles dérivés de patients in vivo.

Cette recherche translationnelle en oncologie met en lumière, pour la première fois, le rôle crucial de la CDA dans la régulation du stress de réplication de l’ADN, notamment dans le contexte d’une problématique de santé publique majeure, l’adénocarcinome pancréatique. Elle pourrait éventuellement permettre une sélection plus précise des patients atteints de cancer du pancréas qui pourraient bénéficier davantage des traitements à base d’agents endommageant l’ADN, en se basant sur le niveau d’expression de la CDA dans la tumeur, selon une approche de médecine de précision. En plus d’explorer d’autres fonctions de la CDA, nous sommes actuellement en train de développer de nouvelles approches de ciblage de cette enzyme, dans le but de rendre les tumeurs pancréatiques plus sensibles aux thérapies ciblant la réplication de l’ADN.

Le ciblage de la CDA augmente le stress de la réplication dans les cellules cancéreuses pancréatiques . Bleu: Dapi (ADN), Rouge EdU (ADN en réplication), vert: foyers ϒH2AX

Collaborations et partenariats

Collaborations

• Service de gastroentérologie et d’hépatologie, CHU Rangueil, Université de Toulouse, Toulouse, France
• Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Montpellier, France
• Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM, Inserm, CNRS, Institut Paoli-Calmettes, Université Aix-Marseille, Marseille, France
• Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale, IPBS, Toulouse, France
• Centre de Biologie Intégrée, CBI, Toulouse, France
• Laboratoire d’Excellence Toulouse Cancer (TOUCAN), Laboratoire de pathologie, Institut Universitaire du Cancer-Toulouse, Toulouse, France.

Financeurs

Fondation Toulouse Cancer Santé, Ligue Nationale Contre le Cancer, Fondation de France, Région Occitanie, Inserm