INTERPEDIA : Décrypter le phénotype hématologique des patients avec mutation GATA2 grâce à de nouveaux modèles pertinents pour mieux évaluer le risque leucémique et la place de l’allogreffe

Les cellules sanguines sont produites en quantité contrôlée principalement par la moelle osseuse. Les syndromes myélodysplasiques (SMD) et leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des cancers dont l’origine est un dysfonctionnement de la moelle osseuse se caractérisant par la multiplication anarchique d’une catégorie de globules blancs immatures, appelés les « blastes », suivant un processus multi-étapes. Il existe de rares formes familiales de LAM caractérisées par un âge précoce de diagnostic (enfant ou adulte jeune).
Nous avons identifié en 2012 une mutation germinale (c’est-à-dire transmise au sein des familles) d’un gène nommé GATA2 au sein d’une famille toulousaine (3 enfants et un apparenté) à haut risque de transformation en LAM puis chez plus de 130 patients en France. Le syndrome GATA2 est caractérisé par une évolution en SMD et LAM à l’âge pédiatrique et jeune adulte (80% à l’âge de 40 ans) après des mutations additionnelles sur d’autres gènes. Actuellement le seul traitement permettant de guérir ces malades reste la greffe de moelle.
GATA2 est un facteur essentiel au fonctionnement des cellules souches de la moelle osseuse (CSHs) à l’origine des cellules sanguines. Nous avons développé au laboratoire un modèle murin qui porte la même mutation que la famille toulousaine et montré que ses CSHs étaient peu fonctionnelles et en nombre anormal pouvant expliquer l’initiation de la maladie.
L’hypothèse de notre travail est que la mutation germinale de GATA2 crée un état propice au développement de la leucémie, qui se développe par l’effet d’évènements mutationnels additionnels. Dans ce cadre, ce projet de recherche alliant des biologistes et des mathématiciens s’articule autour de 3 objectifs :

• Définir le profil hématologique de chaque patient inclus dans le registre national afin de mieux comprendre les caractéristiques génétiques et moléculaires individuelles
• Réaliser un suivi dans le temps des facteurs de progression vers la leucémie à l’échelon de la cellule à l’aide d’un modèle mathématique adapté
• Modéliser chez la souris un modèle pré-clinique à partir des résultats des analyses chez les patients, permettant de valider nos hypothèses et de tester des thérapeutiques

A partir de nos observations cliniques et des données de ce projet, nous pourrons individualiser le suivi des patients selon le type de mutation de GATA2 en proposant une surveillance clinique adaptée, une meilleure définition du moment de l’allogreffe ainsi qu’un conseil génétique approprié aux enfants et aux familles.​

Ce projet se fera en collaboration avec l’équipe de JM Alliot (Sandrine Mouysset, MCU, IRIT), qui va travailler sur un algorithme de lecture de lames de myélogrammes et sur l’analyse en deep learning de data de single cell chez nos patients.

Adossé a cela, nous allons développer des modèles murins dédiés au sein de l’équipe IGAALD.

Partenaire CRCT  : Marlène Pasquet Laetitia Largeaud

Date de début : 01/01/2022
date de fin : 01/01/2025

Ce programme de recherche entre dans le cadre de l’appel de l’iNCA en recherche fondamentale et translationnelle.