Intérêt du dépistage de l’activité de la DPD chez tous les patients traités par fluoropyrimidines.

Les fluoropyrimidines (principalement, le 5-fluorouracile et la capécitabine) peuvent provoquer des effets indésirables graves liés à un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme qui dégrade le 5-FU en métabolite inactif. Cette étude expose le cas d’une patiente prise en charge pour une rechute de cancer du sein, pour laquelle un traitement par capécitabine (pro-drogue du 5-FU) à dose standard (2000mg/m²/j) a été prescrit. Etant donné qu’elle avait bien toléré le 5-FU du protocole FEC-100 (500 mg/m² en perfusion de 15 min) qu’elle avait reçu lors de sa prise en charge initiale, il a été considéré qu’elle ne présentait pas de déficit en DPD. Dès le premier cycle de traitement, la patiente a pourtant présenté de graves effets indésirables, résolus par l’arrêt du traitement. L’analyse phénotypique et génotypique de la DPD a révélé que la patiente était porteuse d’un déficit partiel lié à une mutation du gène DPYD et ne pouvait éliminer correctement la molécule, l’exposant ainsi à un risque accru de toxicité. Le traitement avec une diminution de dose de 50% a pu être repris avec une tolérance correcte. La différence de tolérance entre les deux protocoles de chimiothérapies (FEC-100 et capécitabine en prise continue) s’explique par la dose-intensité du 5-FU, beaucoup plus importante dans le traitement continu par capécitabine, qui entraine une saturation de la DPD.

Le cas de cette patiente souligne l’importance d’évaluer l’activité de la DPD par le test simple de phénotypage chez tous les patients devant recevoir des fluoropyrimidines (5-fluorouracile ou capécitabine), y compris ceux ayant déjà reçu et bien toléré une fluoropyrimidine à plus faible dose-intensité. Il indique aussi que l’ampleur des concessions de doses recommandées chez les patients déficitaires doit tenir compte de la dose-intensité du protocole : elle devra être plus importante pour les protocoles de forte intensité en fluoropyrimidines comme la capécitabine en continu ou les protocoles utilisés dans les cancers digestifs (FOLFIRI ou FOLFOX par exemple) que dans les protocoles utilisant des doses plus faibles de 5-FU administré en perfusion courte.

Collaborations et remerciements

• Service d’oncologie Médicale de l’Institut Claudius Regaud
• Laboratoire de Pharmacologie de l’Institut Claudius Regaud
• Equipe 14, DIAD Dose-Individualization of Anti-cancer Drugs, CRCT