Impact du stress mécanique sur le développement des cancers solides

Cette étude fournit une preuve directe du rôle de la voie PI3K/AKT dans la mécanotransduction induite par la compression. L’inhibition de la voie des PI3K favorise l’apoptose ou l’autophagie, ce qui explique l’importance de cette voie dans le contrôle de la survie des cellules cancéreuses sous compression.

Les contraintes mécaniques, dont la compression, surviennent au cours de la progression des cancers. Dans les cancers solides, en particulier les cancers du sein et du pancréas, la croissance tumorale rapide et le remodelage de l’environnement expliquent l’augmentations des contraintes compressives. De plus, la sensibilité aux thérapies ciblées des cellules comprimées reste mal connue. Dans les cellules cancéreuses du sein et du pancréas, l’inactivation pharmacologique de la voie des PI3K diminue le nombre de cellules et induit l’apoptose. Ces effets sont accentués lorsque nous avons appliqué des contraintes compressives en 2D dans des cellules mécaniquement réactives. La compression induit sélectivement la surexpression de certaines isoformes de PI3K et l’activation de la voie PI3K/AKT. De plus, la compression modifie l’expression d’un régulateur de l’autophagie, GABARAP, dont le niveau était inversement associé à la sensibilité à l’inhibiteur de PI3K. La compression seule bloque le flux autophagique dans les cellules, alors que l’inactivation de l’activité basale de PI3K a restauré le flux d’autophagie uniquement dans les cellules comprimées mécaniquement non réactives. Cette étude fournit une preuve directe du rôle de la voie PI3K/AKT dans la mécanotransduction induite par la compression. L’inhibition de la voie des PI3K favorise l’apoptose ou l’autophagie, ce qui explique l’importance de cette voie dans le contrôle de la survie des cellules cancéreuses sous compression.

Ce travail permet de développer de nouvelles mécanothérapies permettant un ciblage des voies de mécanotransduction dans les cellules cancéreuses pour un jour intégrer la mécanique à la médecine de précision de demain.

Protocole de compression appliqué aux cellules cancéreuses du sein et du pancréas. Les cellules MCF-7, CAPAN-1, MDA-MB-231 et PANC-1 ont été comprimées en 2D à 200 Pa par cellule en ajustant la masse avec un petit poids sur un tampon d’agarose à 2 % et calculées à l’aide de la formule : P=(1/CN)*(1/CS)*m*g (avec P=pression en Pa ; CN=nombre de cellules ; CS=surface de la cellule en m² ; m=masse du tampon et de la plaque métallique en kg ; g=force gravitationnelle=9,80665 m/s-2). Après 24h de compression, les cellules ont été récoltées, le nombre de cellules a été calculé et les niveaux d’ARN/protéines ont été quantifiés.

Impact équilibré du stress compressif sur les cellules mécaniquement réactives et non réactives. Le taux de croissance 2D, la signalisation de la voie PI3K, la sensibilité aux inhibiteurs PI3K, l’expression de GABARAP et le flux d’autophagie ont été modulés dans les cellules sensibles et non sensibles au stress mécanique.

Collaborations et partenariats

LAAS Toulouse