Identification de fibroblastes associés au cancer du pancréas avec une activité anti-tumorale

Les fibroblastes associés au cancer du pancréas appartiennent à une population hétérogène pouvant avoir des rôles pro- ou anti-tumoraux. Dans l’objectif de pouvoir les cibler, il est important de comprendre la biologie de différents sous-types. Nous avons découvert un sous-type de CAFs ayant des propriétés anti-tumorales, et montré que le mécanisme sous-jacent implique une protéine chaperonne du réticulum endoplasmique FKBP7, favorisant la production et sécrétion de collagène de type IV compris dans la lame basale et jouant donc un rôle dans l’homéostasie du tissu, et au contraire bloquant la production de collagène de type I fibrillaire et pro-tumoral.

Dans l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), l’activation des fibroblastes entraîne une sécrétion excessive de matrice extracellulaire (ECM) et de facteurs solubles qui régulent la progression de la tumeur, ce qui incite à rechercher des protéines résidant dans le réticulum endoplasmique (RE) qui pourraient soutenir cette activation. Nous avons identifié FKBP7, une peptidyl-prolyl isomérase du RE, comme étant surexprimée dans le stroma de la PDAC par rapport aux cellules cancéreuses, et chez les patients présentant un pronostic favorable. L’analyse des bases de données de séquençage de l’ARN à cellule unique a révélé l’expression de FKBP7 dans les cellules stellaires pancréatiques (PSC) et les fibroblastes associés au cancer (CAF). Analysé par immunohistochimie sur des tissus de patients atteints de PDAC, FKBP7 est apparu comme un marqueur d’activation précoce dans le stroma prénéoplasique, précédant l’expression de l’αSMA, et répondant au raidissement induit par FAK et TGFβ et aux programmes pro-fibrotiques dans les CSP. Des analyses fonctionnelles ont révélé que le knockdown de FKBP7 dans les CSP augmentait la contractilité, la signalisation Rho/FAK et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires ainsi que le remodelage du collagène de type I, favorisant un phénotype activé et accélérant la croissance tumorale in vivo. À l’inverse, l’expression de FKBP7 a favorisé un ECM limitant la croissance de la tumeur (c’est-à-dire encapsulant), caractérisé par le collagène de type IV. Mécaniquement, FKBP7 interagit avec BiP, et le blocage de cette interaction entraîne une augmentation de la sécrétion de collagène de type I par les CSP. Ainsi, FKBP7 sert de nouveau marqueur de la CSP et de régulateur du RE dans un complexe avec BiP de la sécrétion de sous-types de collagène spécifiques, mettant en évidence son potentiel de médiation de la normalisation de l’ECM et de limitation de la tumorigenèse de la PDAC.

FKBP7 régule la production de collagène de type IV dans les CSP par son activité PPI, mais bloque la production de collagène de type I en interagissant avec BiP par son extrémité C-terminale. Lorsque FKBP7 est fortement exprimé, il peut être capable de titrer BiP, diminuant ainsi la production de collagène de type I, mais facilitant la production de collagène de type IV. Au cours de la progression tumorale, la diminution de l’expression de FKBP7 dans les CSP activées par le cancer entraîne une diminution de la production de collagène de type IV, mais plutôt une augmentation de la production de collagène de type I en levant le blocage de BiP dépendant de FKBP7.

Collaborations et partenariats

Les auteurs remercient Christian Touriol (CRCT, France) pour une discussion utile sur le stress ER ; Les auteurs remercient la plateforme technologique du CRCT, notamment Loïc Van Den Berghe pour la production de particules virales et Laetitia Ligat pour l’imagerie, l’animalerie du CREFRE, ainsi que Fabien Gava (équipe NoLymIT, CRCT) pour son aide dans le développement des analyses HCS, JR Analytics pour les analyses bioinformatiques, et la plateforme CMEAB (Centre de Microscopie Electronique Appliquée à la Biologie, Université Toulouse Paul Sabatier, France). Les illustrations sélectionnées figurant dans le résumé graphique ont été utilisées ou adaptées à partir d’images fournies par Servier Medical Art (Servier ; https://smart.servier.com/).