Le microenvironnement tumoral contient des cellules immunitaires innées présentant des fonctions pro-tumorales telles que les macrophages associés aux tumeurs (TAMs). Il a été démontré que les TAMs sont un facteur limitant pour les thérapies anticancéreuses induisant une résistance aux chimiothérapies et immunothérapies. Ces TAMs présentant préférentiellement un phénotype de type M2, peuvent également favoriser la survie et la prolifération des cellules cancéreuses et les protéger contre les attaques immunitaires. Il a été montré que l’élimination des TAMs pro-tumoraux dans la tumeur, peut activer l’immunité dans les tumeurs et surmonter la résistance aux thérapies anticancéreuses. Cependant, les stratégies actuelles visant à éliminer les TAMs dans la tumeur ne sont pas suffisamment spécifiques pour éliminer uniquement les TAMs pro-tumoraux et peuvent donc entraîner des effets indésirables graves.
Nous avons produit et breveté un anticorps monoclonal, appelé 6-25, qui reconnaît spécifiquement les TAMs pro-tumoraux de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), appelés nurse-like cells (NLC), et les TAMs des tumeurs d’autres types de cancer (poumon, sein, mélanome…). Nous avons montré que l’anticorps monoclonal 6-25 n’est pas directement toxique pour les TAMs mais est internalisé dans ces cellules, ce qui nous permet d’envisager des outils toxiques associés pour tuer les TAMs dans les tumeurs.

Nous avons donc développé deux outils pour éliminer les TAMs dans les tumeurs : un anticorps conjugué à une molécule toxique, le 6-25-PBD (pyrrolobenzodiazépine), et des nanoparticules magnétiques associées à l’anticorps monoclonal 6-25, 6-25-MNP. Pour les deux projets, des co-cultures in vitro 2D et 3D (cellules cancéreuses+macrophages) et des modèles murins tumoraux sont en cours de développement dans l’équipe afin de démontrer la preuve de concept du ciblage et de l’élimination des TAMs pro-tumoraux dans les tumeurs en particulier dans les modèles de cancer du poumon. L’objectif est de combiner nos outils avec les traitements actuels, afin d’améliorer les réponses aux traitements classiques et d’éviter les rechutes.
De plus, la cible du 6-25 mAb n’étant exprimée que par les TAMs pro-tumoraux dont les NLC (corrélation de l’expression de la cible par les NLC avec l’agressivité de la LLC), l’étude de la biologie de cette cible pourrait conduire à des découvertes fondamentales sur les fonctions pro-tumorales des TAMs dans le cancer en général. Grâce à la caractérisation multi-omique et au modèle in vitro mimant le microenvironnement des ganglions lymphatiques dans la LLC, nous pouvons également étudier les interactions cellulaires physiques entre les TAMs et les cellules cancéreuses et les modéliser mathématiquement, en collaboration avec des personnes des sous-groupes de Vera Pancaldi et Malvina Marku.

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1- Spheroid of A549 cell line in green (lung cancer) and macrophages (red: CMTMR; blue: CD206; white: Folr2) 2- Trogocytosis between Nurse like cell and CLL cell in 2D co-culture (red: PKH26 for NLC; blue: cell tracer vio for CLL cell; green: folate-FITC).