Fonctions de la kinase CHK1 et de la déubiquitylase USP7 dans l’hématopoïèse normale et leucémique.

Christine Didier, PhD, CRCN CNRS

Le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) représente un enjeu clinique majeur en raison de fréquentes résistances aux agents thérapeutiques conventionnels. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques qui régissent la leucémogenèse devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, et ainsi améliorer le pronostic de ces maladies, qui reste globalement mauvais, en particulier chez les patients ne pouvant pas avoir recours à la chimiothérapie intensive.

Dans ce contexte, nos travaux de recherche ont permis de documenter l’importance de la kinase de point de contrôle 1 (CHK1) dans la prolifération et la chimiorésistance de la LAM (Didier et al., Oncogene 2008; Cavelier C. et al., Cancer Res. 2009; Yuan L. et al., Leuk Res. 2014 ; Yuan L. et al., leukemia. 2014 ; Cartel M. et al., J Cell Sci. 2018; David L. et al., Mol Cell Oncol. 2017, David L. et al., Sci. signal. 2016). De plus, nos recherches ont participé à l’identification de nouvelles fonctions de CHK1 au cours de la différenciation mégacaryocytaire normale, en régulant l’activité du facteur de transcription NF-E2.

Plus récemment, nous avons établi que la déubiquitylase USP7 est un régulateur majeur du niveau protéique de CHK1, participe à la chimiorésistance et la rechute de la LAM et constitue ainsi une nouvelle cible thérapeutique d’intérêt dans cette pathologie (Cartel M. et al., Leukemia. 2021).

Par ailleurs, notre équipe a récemment identifié une altération génétique de la déubiquitylase USP7 chez un adolescent présentant une forme très immature de LAM, suggérant que la perte de fonction hétérozygote de USP7, pourrait contribuer à l’initiation et la progression leucémique chez ce patient.

Les objectifs de notre projet de recherche sont donc (I) de poursuivre l’étude des fonctions de la kinase CHK1 dans l’hématopoïèse normale ; et (II) de comprendre l’impact de la perte de fonction de USP7 dans le développement leucémique. Pour cela, nous proposons à travers l’étude d’un modèle murin d’haplo insuffisance de USP7 (a) de décrypter l’impact fonctionnel et moléculaire de l’invalidation hétérozygote de USP7 sur l’hématopoïèse normale, qui reste à ce jour inexplorée ; et (b) d’étudier la conséquence de la mutation perte de fonction de USP7 dans le processus de leucémogenèse, associée ou non à d’autres altérations moléculaires identifiées chez le patient.

Mots clefs :

• Prolifération,
• cycle cellulaire,
• résistance,
• leucémie aiguë myéloïde,
• kinase CHK1,
• déubiquitylase USP7,
• initiation et transformation leucémique.

Financements :

Ligue Contre le Cancer ; Association 111 des Arts Toulouse ; Fondation Roland Garrigou pour la Culture et la Santé (FONROGA 2021).