Etude des altérations germinales des facteurs de transcription dans les leucémies aiguës

Cyril Broccardo, PhD, DR2 INSERM

La leucémie aiguë résulte d’un processus multi étape. Un premier évènement moléculaire va bloquer les cellules hématopoïétiques dans les stades précoces de leur différentiation et des altérations génomiques additionnelles vont faire proliférer de façon anarchique ces cellules bloquées.

Le premier évènement peut être acquis (mutation somatique) ou hérité (mutation germinale).

Nous avons identifié par séquençage de l’exome de membres de famille à haute incidence en leucémie aigüe des altérations familiale dans 2 facteurs de transcription :

PAX5

Nous avons identifié en collaboration avec le CHU de Lille, la mutation PAX5R38H dans une famille dans laquelle les trois enfants ont développé une leucémie aiguë lymphoblastique de type B (LAL-B) (Duployez, Jamrog et al., Blood 2021). PAX5 est un facteur central dans la production des lymphocytes B fonctionnels (Cresson et al., Oncotarget 2018) et souvent altéré de façon somatique dans les LAL-B (Familiades et al., Leukemia 2009 ; Coyaud et al., Blood 2010 ; Jamrog et al., PNAS 2018). Nous avons récemment montré que le mutant PAX5R38H perd la fonctionnalité de PAX5 bloquant les lymphocytes B à des stades très précoces mais réacquiert des propriétés pouvant expliquer l’initiation leucémique. Nous avons également montré que la transformation nécessite une altération des voies Ras et Jak/Stat.

GATA2

Notre équipe a identifié, en collaboration avec le service d’onco-pédiatrie du CHU de Toulouse, une mutation de GATA2 dans une famille dans laquelle les trois enfants ont développé une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou une myélodysplasie après la mort d’un des deux parents d’une LAM (Pasquet et al., Blood 2013, Donadieu et al., Hematologica 2018). GATA2 est un facteur de transcription crucial à l’émergence et le maintien du nombre de cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPH). Nous avons modélisé cette mutation chez la souris et montré qu’elle perturbait l’équilibre des sous-populations des CSPH ainsi que leur fonctionnalité (Largeaud et al., prix de la SFH 2020). Cependant des altérations additionnelles semblent être indispensables à la transformation leucémique. La modélisation de la coopération entre cette altération germinale et ces altérations somatiques est en cours.

Mots clefs :

• Facteurs de transcription,
• Altérations génomiques germinales,
• leucémies aiguës,
• coopérations oncogéniques

Financements :

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) ; Université Toulouse 3 / Paul Sabatier ; Région Occitanie Pyrénées – Méditerranée ; Association Cassandra ACCL ; Les 111 des Arts ; Société Française de lutte contre les Cancers et les leucémies de l’Enfant et de l’adolescent (SFCE) ; Association Capucine ; Association Laurette Fugain ; Association CLPGAA (Constance La Petite Guerrière Astronaute l’Association) ; Fondation Leucémie espoir, Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC).