Complexité immunitaire des cancers épithéliaux

 Pr Alejandra Martinez et Dr Anna Salvioni

L’objectif de cet axe est de décrypter les mécanismes de régulation immunitaire qui limitent le potentiel anti-tumoral des lymphocytes T spécifiques de l’antigène et modifient les points de contrôle immunitaire (PCI) et l’épuisement des lymphocytes T. Trois types de tumeurs épithéliales, celles de l’ovaire, du col utérin et de la sphère ORL (tête et cou), connues pour être immunogéniques mais qui restent peu ou pas sensibles à l’immunothérapie par inhibiteurs PD-1/PD-L1, sont nos pathologies prioritaires (protocole DECIdE, DEcipher Cancer ImmunogEnicity, NCT03958240).

Le concept d’épuisement des lymphocytes T a évolué au cours des dernières années. Ces cellules ne sont plus considérées à proprement parler épuisées. Il s’agirait plutôt d’une adaptation de la réponse immunitaire aux infections chroniques et aux cancers avec des lymphocytes exprimant les PCI et ayant un programme épigénétique leur permettant de persister malgré la stimulation chronique. Etant donné que ces lymphocytes sont la cible principale des inhibiteurs de PCI (IPCI), nous avons étudié l’épuisement des lymphocytes T infiltrant les tumeurs de l’ovaire, du col utérin et de la tête et du cou. Nous avons montré que les lymphocytes T CD8 et CD4 infiltrant les tumeurs atteignent un stade d’épuisement dit terminal mais restent néanmoins sensibles aux anti-PD-1 qui leur permettent d’exprimer leur potentiel effecteur. Les lymphocytes T circulants spécifiques des antigènes tumoraux sont quant à eux à un stade d’épuisement précoce et prolifèrent sous l’effet des anti-PD-1 pouvant ainsi potentiellement rejoindre le site tumoral. Dans une cohorte de patients porteurs de tumeurs ORL et traités par IPCI bloquant l’axe PD-1/PD-L1, nous avons montré que les lymphocytes T CD8 épuisés terminaux au site tumoral étaient prédictifs de la survie des patients et de la réponse à l’immunothérapie.

Nos études en cours visent à comprendre :

1. Les mécanismes régissant le développement d’une réponse T spécifique des antigènes et l’acquisition du phénotype épuisé et cela en fonction des familles d’antigènes cibles et des mécanismes d’oncogenèse, comme le statut HRD (homologous recombination deficiency) dans le cancer de l’ovaire et ceux dépendant des virus oncogéniques (HPV)
2. Le rôle des lymphocytes T épuisés spécifiques des antigènes tumoraux dans l’évolution du cancer du col utérin (valeur prédictive de l’extension de la maladie).

Technologies utilisées :

Cytométrie en flux (marquages 17 couleurs) ; analyse des lymphocytes T spécifiques de l’antigène par multimères HLA/peptide ; Analyses fonctionnelles des lymphocytes T ; RNASeq, single-cell RNAseq ; CITE-Seq ; single-cell RNASeq guidé par dCODE Dextramer® ; Analyse bio-informatique ; Immunohistochimie multiplex.