CIRComa : Décrypter le rôle des ARN circulaires dans la pathogenèse et la résistance thérapeutique des lymphomes anaplasiques à grandes cellules associés à la tyrosine kinase oncogénique ALK.

Décrypter le rôle des ARN circulaires dans la pathogenèse et la résistance thérapeutique des lymphomes anaplasiques à grandes cellules associés à la tyrosine kinase oncogénique ALK.

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) est un lymphome T, agressif, essentiellement pédiatrique. 85 % des ALCL ALK+ sont associés à une translocation entre le gène NPM (nucléophosmine) et le gène ALK (Anaplastique Lymphoma Kinase) dont résulte une protéine de fusion constitutivement activée, oncogénique. La plupart des ALCL ALK+ répondent à la chimiothérapie, mais 30% des cas rechutent ce qui est de mauvais pronostic. Comprendre les origines de la résistance aux thérapies permettrait d’améliorer le traitement et le pronostic des patients. L’expression dérégulée des ARN non codants (ARNnc) est connue comme facteur important de la résistance aux thérapies. À ce jour, nous et d’autres avons lié les microARN et les ARN longs non codants à la résistance thérapeutique des ALCL ALK+. Les ARN circulaires (circRNAs) sont une autre classe d’ARNnc, hautement stables, qui peuvent contrôler l’expression de gènes, par exemple en interagissant avec des microARN ou des protéines. Ce projet vise à élucider leur rôle dans la biologie des ALCL ALK+ y compris leur impact sur les réseaux d’ARNnc et la résistance thérapeutique. Nos objectifs sont (1) d’identifier une signature de circRNAs associée à la résistance, (2) d’analyser leur effet sur la réponse au traitement, (3) d’élucider leurs mécanismes d’action, et (4) d’évaluer des circRNA candidats comme biomarqueurs plasmatiques prédictifs et pronostiques à partir de biopsies liquides. Les circARN identifiés pourraient servir de modèle pour d’autres cancers ALK+. Les résultats du projet amélioreront la compréhension de la pathogenèse des ALCL ALK+ et des origines des résistances thérapeutiques, et pourraient identifier de nouvelles cibles médicamenteuses et biomarqueurs prédictifs associés aux maladies à haut risque. Ainsi, in fine la détection dans le sang des patients des circRNAs candidats retenus pourrait permettre de disposer d’outils prédictifs des rechutes précoces.

Date de début : 2023

Date de fin : 2025

Coordinateur principal : Fabienne Meggetto, CRCT

Coordinateur hospitalier : Pr Laurence Lamant, CHU de Toulouse, CRCT

Partenaires:

• Pr. Thérèse COMMES, équipe Bioinformatique et biomarqueurs” (bio2M), Montpellier, U1183
• Dr. Véronique VERGé, Département de Biopathologie, Institut Gustave Roussy