BLOOD-REPARP: Biomarqueurs circulants de résistance aux inhibiteurs de PARP dans les cancers du sein métastatiques HER2-négatif.
BLOOD-REPARP: Biomarqueurs circulants de résistance aux inhibiteurs de PARP dans les cancers du sein métastatiques HER2-négatif.
Les inhibiteurs de PARP (PARPi) améliorent la survie sans progression comparés à une chimiothérapie des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique (CSM) présentant des anomalies de la recombinaison homologue (RH) en raison d’une mutation germinale BRCA1/2. Toutefois, leur durée d’efficacité varie d’une patiente et l’autre et l’apparition d’une résistance secondaire est inévitable. Actuellement, les mécanismes de résistance (primaire ou acquise) aux PARPi sont peu connus et des biomarqueurs de résistance manquent.
Le mécanisme de résistance le plus décrit résulte des mutations réverses somatiques de BRCA1/2 ou des mutations survenant au niveau d’autres gènes codant pour des protéines intervenant dans la RH, rendant cette voie de réparation à nouveau fonctionnelle. De plus, la perte d’expression de 53BP1 ou des protéines du complexe Shielding (REV7, SHLD1-3) connues pour réprimer la RH ainsi que l’hyper-expression de Polθ, principal acteur d’une voie alternative de réparation de la RH par jonction des extrémités, confèrent une résistance aux PARPi sur des lignées cellulaires déficientes pour BRCA.
Nous proposons dans ce programme de recherche translationnelle prospectif d’évaluer, chez des patientes ayant un CSM HER2-négatif, traitées par PARPi dans une étude multicentrique dont l’IUCT-Oncopole est le sponsor, si les mécanismes biologiques cités ci-dessus, peuvent être des biomarqueurs de résistance aux PARPi. Ces biomarqueurs seront évalués au niveau de biopsies liquides (ADN tumoral circulant, ADNtc et cellules tumorales circulantes, CTCs), moins invasives que les biopsies tissulaires. Nous espérons que ces biomarqueurs pourront ensuite être utilisés pour suivre la réponse des patientes recevant un PARPi et permettre une détection plus précoce de l’échappement thérapeutique. En outre, ces biomarqueurs pourraient devenir des tests compagnons d’indication des inhibiteurs de Polθ (phase I imminente) qui promettent d’être d’efficaces relais ou en combinaison avec les PARPi.
L’étude REPARP est ouverte à l’IUCT-Oncopole depuis juillet 2022, et nous sommes en train de l’ouvrir dans 20 autres centres en France qui ont également un fort potentiel de recrutement, incluant la plupart des Centres de Lutte Conte le Cancer. Le coordonnateur clinicien de l’étude est le Pr Florence Dalenc. Camille Franchet et Jean-Sébastien Hoffmann sont les coordonnateurs scientifiques. REPARP à pour objectif primaire d’évaluer le niveau de l’expression de POLQ, mesurée par RNAscope® (et d’autres techniques appropriées si disponibles) dans les biopsies tumorales, en tant que biomarqueur de résistance primaire ou secondaire aux PARPi.
Partenaire CRCT et IUCT-Oncopole :
Ce projet se fera en collaboration avec l’équipe de Christine Toulas (Département d’Oncogénétique de l’IUCT-Oncopole)
Date de début des inclusions : 01/07/2022
Date de fin des inclusions : 30/06/2024Durée du projet 36 mois
Ce programme de recherche entre dans le cadre de l’appel de l’iNCA en recherche fondamentale et translationnelle accepté en 2022.
