REACTION

Décryptage des biomarqueurs épigénétiques pour identifier les porteurs préleucémiques à risque.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B) représentent les cancers pédiatriques les plus fréquents. Le développement des LAL-B est un processus multi-étapes caractérisé par l’acquisition successive d’évènements oncogéniques aboutissant à l’accumulation dans la moelle osseuse de progéniteurs B immatures d’origine clonale. Les analyses de séquençage à large échelles des cellules leucémiques ont permis ces dernières années des avancées majeures en matière de stratification des patients et de découverte de nouvelles opportunités thérapeutiques. Cependant, le traitement des patients reste encore un défi pour la communauté scientifique et médicale, basé sur une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent le développement de cette maladie. Des travaux récents, incluant des études de jumeaux mono-chorioniques, apportent la preuve de la présence d’un clone ancestral de cellules B porteur d’un premier évènement oncogénique chez des individus asymptomatiques. Ceci établissant un état pré-tumoral chez l’Homme, caractérisé par la présence de cellules pré-leucémiques non transformées, mais s’auto-renouvelant de façon aberrante et se trouvant au sommet de la hiérarchie leucémique. Ainsi, l’étude et le ciblage des évènements génétiques et épigénétiques de la cellule d’origine de la leucémie semblent critiques pour prévenir le développement des LAL-B.

Basés sur nos études récentes, nous émettons l’hypothèse qu’une combinaison d’évènements épigénétiques intrinsèques aux cellules pré-leucémiques et aux cellules de leur microenvironnement médullaire confère le potentiel nécessaire à la progression et la transformation maligne. Par l’utilisation de cellules de patients et de modèles murins mimant l’histoire naturelle de la LAL-B, ainsi qu’un d’un modèle original de niche médullaire 3D humaine, notre objectif est d’identifier les événements de remodelage épigénétique des cellules hématopoïétiques mais aussi des cellules stromales du microenvironnement médullaire (telles que les cellules souches mésenchymateuses) qui promeuvent la transition des cellules pré-leucémiques vers un stade cancéreux. De plus, nous déterminerons dans quelle mesure différentes expositions environnementales (incluant pathogènes, polluants ou radiations) contribuent à cette transition et à la transformation tumorale. Enfin, nous identifierons des biomarqueurs et signatures épigénétiques prédictives de mauvais pronostic chez les patients atteints de LAL-B. Ce projet, à l’interface entre la recherche fondamentale et translationnelle, devrait aboutir à une meilleure compréhension des processus moléculaires, et en particulier épigénétiques, qui contrôlent la transition vers le stade leucémique et, couplé à des approches pharmacologiques, devrait aboutir à la découverte de médicaments ciblant les cellules responsables de l’initiation de cette maladie.​

Coordinateur du projet : Pr. Julie LESSARD, University of Montreal, IRIC, Canada

Co-Coordinateur du projet : Dr. Véronique MAGUER-SATTA, CRCL, Lyon, France

Date de début du projet : 01 janvier 2025

Date de fin du projet : 31 décembre 2027

Les participants au projet sont :

CRCT , Centre de Recherche sur le Cancer de Toulouse (UMR 1037 Inserm, Université Toulouse III Paul Sabatier ; ERL 5294 CNRS) / 

Dr Bastien Gerby équipe IGGALD – Impact des altérations génétiques sur le développement des leucémies aiguës

Autres participants :

• Dr. Isidro SANCHEZ-GARCIA, IBSAL, Salamanca, Spain
• Dr. Manuel RAMIREZ ORELLANA, Hospital Nino Jesus, Madrid, Spain
• Dr. Yariv WINE, Tel Aviv University, Israel