ROXANA KHAZEN
Déchiffrer l’hétérogénéité fonctionnelle des lymphocytes T cytotoxiques dans le cancer
En France, 9 000 nouveaux cas de mélanome sont diagnostiqués chaque année, avec un taux de mortalité de 20 à 30 % après cinq ans (1 600 décès par an). L’objectif de notre recherche est de générer de nouvelles connaissances qui peuvent avoir un large impact sur les traitements des patients atteints de mélanome et de fournir de nouvelles solutions qui pourraient être à la fois cliniquement améliorées et moins rentables.
Les lymphocytes T cytotoxiques (LTC) sont les cellules majeures du système immunitaire pour lutter contre le cancer. Les progrès récents dans les technologies unicellulaires à haut débit au niveau de l’ARN et des protéines ont fourni des preuves d’un phénotype fonctionnel hétérogène des CTL dans les tissus humains. En utilisant des modèles in vitro et in vivo, nous avons montré que la population des LTC est principalement dominée par des interactions peu/pas efficace et que seul un petit pourcentage de CTL est capable d’effectuer plusieurs activités de destruction rapide (Super killers). Bien que de telles variabilités fonctionnelles puissent s’expliquer par plusieurs facteurs intrinsèques et extrinsèques, nous émettons l’hypothèse qu’une communication intercellulaire accordable entre les LTC peut être impliquée dans le biais de l’activité de destruction globale des LTC vers un résultat optimal. Pour répondre à cette hypothèse, plusieurs questions en suspens doivent être prises en compte : Quelle est l’identité du sous-ensemble de LTC qui est finalement responsable de l’annihilation de la tumeur (LTC super tueurs) ? Quel est l’impact d’autres LTC avec des capacités de mise à mort inférieures (LTC faibles tueurs) sur le résultat global de mise à mort ? Comment pouvons-nous cibler la composition des LTC dans le cancer humain pour une meilleure réponse cytotoxique collective ?
Nous pensons qu’un examen plus approfondi des bases moléculaires de l’hétérogénéité fonctionnelle des CTL permettrait de répondre à ces questions. Sur ce compte, nous visons à définir : I) Les déterminants moléculaires de l’hétérogénéité fonctionnelle des LTC ; II) La coordination spatio-temporelle de l’hétérogénéité fonctionnelle des LTC. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude devraient élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires contrôlant les réponses des CTL contre les cellules tumorales et pourraient contribuer à concevoir des stratégies thérapeutiques basées sur une meilleure aptitude collective des LTC.
Figure 1 : Illustration schématique de la nécessite d’un équilibre favorable entre la fréquence des sous-ensembles de super et de mauvais tueurs dans l’amélioration de la survie des patients.
