Etude des fonctions de CEBPA dans le métabolisme et la réponse aux traitements des leucémies aiguës myéloïdes

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes rares causées par une prolifération anormale et non contrôlée de progéniteurs myéloïdes bloqués à un stade précoce de leur différenciation. La leucémogénèse est un processus finement régulé en particulier par les facteurs de
transcription responsables du stade de différenciation auquel les blastes sont retrouvés bloqués. Parmi eux, CCAAT-enhancer binding protein a (CEBPa) constitue un des acteurs majeurs et est souvent dérégulé ou muté dans les LAM. Ainsi, mes travaux de thèse ont eu pour objectif d’étudier le rôle de CEBPa dans la différenciation, le métabolisme et la réponse aux traitements des LAM.

Des travaux de l’équipe montrent que son expression et son activité peuvent être augmentées chez les patients portant des mutations sur les isocitrates déshydrogénases 1 et 2 (IDH1/2m). IDH1/2 sont des enzymes clés du métabolisme qui, lorsqu’elles sont mutées, développent une nouvelle
activité enzymatique se traduisant par la production d’un oncométabolite, le 2-hydroxyglutarate (2HG). Dans ce contexte génétique, nous montrons que CEBPa active la voie de la vitamine D (VD) et de son récepteur (VDR) de façon dépendante du 2HG. VDR est un récepteur/facteur de transcription
important dans la différenciation mono/granulocytaire. Ainsi, nous montrons que la combinaison de deux agents différenciants, l’all-trans retinoic acid (ATRA) et la VD, induit la différenciation des cellules IDH1/2m de façon synergique. Par ailleurs, nous mettons en évidence que la voie VD/VDR est enrichie chez les patients IDH1/2m en rechute après traitement aux inhibiteurs de IDH1/2m (IDHi). Ainsi, l’association de l’ATRA et de la VD représenterait une stratégique thérapeutique prometteuse et alternative pour ce sous-groupe de patients. Alors que les cellules cancéreuses IDH1/2m arborent des spécificités métaboliques, l’impact de ces changements métaboliques sur la prolifération et la résistance aux drogues n’a cependant pas été décrit. Ainsi, nous montrons que les cellules IDH1m présentent un métabolisme mitochondrial exacerbé. Ce changement métabolique est dû à une
augmentation de la b-oxydation des acides gras transcriptionnellement dépendante de CEBPa. Bien que les IDHi réduisent la production de 2HG et l’expression de CEBPa, ils ne parviennent pas à contrecarrer l’activité mitochondriale et la b-oxydation des cellules IDH1/2m dues à la sur-activation
du facteur de transcription PGC1a. Ainsi, inhiber la mitochondrie améliore l’efficacité des IDHi in vivo. Alors que le rôle de CEBPa dans le métabolisme, en particulier des lipides, est connu dans les cellules normales (hépatocytes, adipocytes), celui-ci n’avait jusqu’alors jamais été décrit dans les LAM. Au-delà des patients IDH1/2m, nous observons que l’expression de CEBPa est également augmentée chez les patients portant des mutations sur le récepteur Fms-like tyrosine kinase type 3 (FLT3). Nous mettons aussi en évidence que les cellules mutées sur FLT3 (FLT3m) présentent une fonction mitochondriale et un biosynthèse lipidique exacerbées. De plus, les inhibiteurs de FLT3 (FLT3i) diminuent la composition en acides gras mono-insaturés des phospholipides membranaires induite par l’inactivation de CEBPa, sensibilisant ces cellules aux inducteurs de ferroptose. Ainsi,  l’association des FLT3i avec des inducteurs de ferroptose représente une approche thérapeutique prometteuse pour ce sous-groupe de patients
de mauvais pronostic.

Au-delà de sa fonction dans la différenciation leucémique, l’ensemble de mes travaux ont permis d’identifier le nouveau rôle clé de CEBPa aussi bien dans le métabolisme mitochondrial et lipidique, que dans la réponse et la résistance aux nouvelles thérapies ciblées dans les LAM.

Pour en savoir plus

Thèse soutenue le 15 décembre 2021

Retrouver le texte intégral de la thèse sur le site de l’université Paul Sabatier