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Analyses multi-omiques intégratives sur une seule cellule pour comprendre la résistance à la leucémie.

Conférence du Docteur Mathilde Poplineau, CRCM, Marseille
Visioconférence Teams donnée le vendredi 27 septembre dans le cadre du Comité d’animation Scientifique du CRCT

L’hétérogénéité des cellules cancéreuses est un facteur majeur de résistance aux traitements. Pour caractériser les cellules résistantes et leurs vulnérabilités, nous avons étudié la variante PLZF-RARA de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), résistante à l’acide rétinoïque (AR), en utilisant la multi-omique unicellulaire. Nous avons découvert une hétérogénéité transcriptionnelle et chromatinienne dans les cellules leucémiques. Nous avons identifié un sous-ensemble de cellules résistantes à l’acide rétinoïque avec des signatures de prolifération, de réplication de l’ADN et de réparation, qui dépendent d’un réseau transcriptionnel E2F finement ajusté ciblant le régulateur épigénétique Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2). Des analyses épigénomiques et fonctionnelles ont validé le rôle moteur d’EZH2 dans la résistance à la PR. Le ciblage des activités pan-EZH2 (canonique/non canonique) était nécessaire pour éliminer les cellules initiatrices de rechutes leucémiques, ce qui sous-tend une dépendance des cellules résistantes à une activité non canonique d’EZH2 et la nécessité de dégrader EZH2 pour surmonter la résistance.
Notre étude fournit des informations essentielles sur les mécanismes de la résistance au RA qui nous permettent d’éliminer les cellules leucémiques résistantes au traitement en ciblant EZH2, mettant ainsi en évidence une approche potentielle de thérapie ciblée (Poplineau et al, Blood, 2022). Au-delà de la résistance à la PR et du contexte APL, notre étude démontre également la puissance de la multi-omique unicellulaire pour identifier, caractériser et éliminer les cellules résistantes aux traitements.

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