Quel est le rôle de l’autophagie en réponse au traitement ciblé des lymphomes ALK+ ? Ce processus favorise-t-il la survie ou la mort des cellules tumorales ?

Le traitement actuel des lymphomes ALK⁺ n’est pas optimal puisque 30% des patients ne répondent pas ou rechutent dans les 5 ans qui suivent leur chimiothérapie. Afin d’améliorer cette situation, la recherche biomédicale s’est orientée vers le développement d’autres thérapies (thérapies ciblées et combinées). Cette revue récapitule nos travaux sur le bénéfice thérapeutique qu’apporterait une modulation de l’autophagie (un processus physiologique d’auto-digestion de composantes intracellulaires) dans le cadre d’une thérapie ciblée anti-ALK, utilisant la molécule “Crizotinib”. En accord avec la dualité fonctionnelle connue de l’autophagie (en tant que mécanisme de survie ou mécanisme associé à la mort cellulaire), nos travaux antérieurs ont démontré que le traitement ciblé de cellules de lymphome ALK⁺ par le crizotinib seul induisait une autophagie protectrice, y compris pour les cellules tumorales à caractère souche, alors que des traitements combinant le crizotinib avec l’inhibition d’autres protéines (notamment BCL-2 ou RAF-1) potentialisaient l’autophagie et favorisaient la mort cellulaire. Les différents mécanismes moléculaires connus et décrits dans la littérature par lesquels l’autophagie assurent ces fonctions protectrices ou au contraire délétères pour les cellules tumorales sont également discutés.

De nombreux travaux sont en cours dans les communautés scientifiques et pharmaceutiques pour le développement de molécules modulatrices (inhibiteurs ou activateurs) spécifiques de l’autophagie, pour une utilisation notamment en oncologie clinique.

Au vu de nos résultats sur le rôle de l’autophagie dans la réponse des cellules de LAGC au crizotinib, il est envisageable que des essais cliniques combinant une thérapie ciblant ALK avec une molécule ciblant l’autophagie (ou l’une de ses protéines régulatrices) pourraient voir le jour.

Cette revue détaille les connaissances actuelles sur le rôle cytoprotecteur ou au contraire cytotoxique de l’autophagie en réponse à différentes thérapies, données qui pourraient potentiellement être utilisées pour améliorer le traitement des lymphomes ALK⁺. Plusieurs hypothèses sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette dualité fonctionnelle sont développées et sont autant de perspectives de recherches futures dans le domaine des lymphomes ALK⁺ et de l’autophagie.

Principales collaborations et financement

Dr Raymond Lai : Department of Laboratory Medicine and Pathology, Department of Oncology, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada; rlai@ualberta.ca

Financement : European Union’s Horizon 2020 research and innovative Programme under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement No 675712.

Collaborations et remerciements