ESTELLE ESPINOS
INVESTIGUATEURS ASSOCIES : STEPHANE MANENTI, ANNE CAMMAS ET STEFANIA MILLEVOI
Lien Entre ARN & Autophagie
CONTEXTE
L’adaptation au stress, qui permet aux cellules cancéreuses de survivre dans des conditions défavorables, est essentielle à la mise en place de mécanismes de résistance aux thérapies. Identifier et mieux comprendre ces mécanismes de résistance constituent à l’heure actuelle des enjeux majeurs en recherche fondamentale et clinique. L’autophagie est l’un des mécanismes de réponse au stress les plus étudiés: en assurant la dégradation des composants cellulaires et le recyclage des produits issus de cette dégradation, ce processus permet en effet aux cellules de survivre en réponse à de multiples stress. La manipulation pharmacologique de l’autophagie apparait comme prometteuse dans la lutte contre ces mécanismes de résistance. De nouvelles évidences soulignent le rôle prépondérant de l’ARN et des protéines de liaison à l’ARN (RBPs) dans la régulation de l’autophagie, et ouvrent un nouveau champ d’investigation qui permettra une meilleure compréhension non seulement de l’autophagie elle-même, mais également de son interconnexion avec d’autres processus en lien avec le cancer.
REALISATIONS
S. Manenti et E. Espinos ont contribué à renforcer l’attrait vers des stratégies thérapeutiques visant à cibler l’autophagie dans les AML FLT3-ITD (Heydt, Q. (2018) Oncogene) mais également dans les Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules ALK-positifs (ALCL) (Mitou, G. (2015) Oncotarget). Nous avons démontré que l’autophagie est régulée par des petits ARNs non-codants (Sorrentino, D. (2020) Cancers), des régulateurs du cycle cellulaire (Nowosad, A.J. (2020) Nat. Cell. Biol.), des signalisations oncogéniques (Heydt, Q. (2018 Oncogene), des régulateurs de l’apoptose (Torossian, A. (2019) Haematologica), et des inhibiteurs du protéasome (Larrue, C. (2016) Blood). Nous avons également démontré que la mitochondrie contrôle l’autophagie pour réguler la disponibilité des acides gras à la phosphorylation oxydative, créant ainsi un lien mécanistique entre l’autophagie et le métabolisme tumoral (Bosc, C.B. (2020) Nat. Comm).
PROJETS EN COURS/FUTURS
L’objectif global de ce projet est de combler le manque de connaissance sur le rôle de l’ARN et des régulations post-transcriptionnelles dans le contrôle de l’autophagie sélective et non-sélective, ainsi que sur leur interconnexion avec d’autres voies de réponse au stress. Nous nous concentrerons sur le rôle de RBPs non orthodoxes, tels que des facteurs protéiques possédant des domaines de liaison à l’ARN non-canoniques connus pour leur rôle dans d’autres processus impactant le cancer, comme la réponse immune ou les points de contrôle de la DDR.
