CHRISTIAN TOURIOL
Rôle Du Stress Du Réticulum Endoplasmique Dans La Progression Et La Résistance Des Leucémies Aiguës Myéloïdes
Les leucémies aigües sont des tumeurs hématologiques caractérisées par l’expansion, de précurseurs de cellules sanguines dans la moelle osseuse. Parmi ces pathologies les leucémies aigues myéloïdes sont les plus fréquentes chez l’adulte. Le traitement standard des patients est assez efficace à court terme mais le taux de rémission complète obtenu est peu satisfaisant et le taux de survie reste faible, surtout pour les sujets de plus de 60 ans, en raison de l’apparition de cellules résistantes aux traitements. Il est donc crucial de lever le voile sur les mécanismes cellulaires de résistance qui apparaissent irrémédiablement lors du traitement afin de permettre le développement de nouveaux agents thérapeutiques susceptibles d’améliorer le pronostic des sujets atteints de leucémies aigues myéloïdes en rechute.
Le réticulum endoplasmique est un compartiment cellulaire très important dans lequel les protéines transmembranaires et sécrétées sont fabriquées, repliées et assemblées (Figure 1). Au cours de la progression tumorale, la croissance rapide et incontrôlée des cellules cancéreuses va conduire à une altération des fonctions du réticulum endoplasmique. Ceci va induire un stress, appelé stress du réticulum endoplasmique, qui active le déclenchement d’une réponse physiologique, appelée UPR (“Unfolded Protein Response”), permettant l’adaptation des cellules tumorales à leur environnement et leur survie. Ce programme d’adaptation est relayé par trois protéines localisées dans la membrane du réticulum endoplasmique : i) la protéine IRE1 (“Inositol-Requiring Enzyme-1”) ii) le facteur de transcription ATF6 iii) la protéine PERK (Protein Kinase R (PKR) -like ER Kinase).
Cette réponse a été très étudiée dans les tumeurs solides. Toutefois, la compréhension du rôle de l’UPR dans le développement et la progression des leucémies aigues myéloïdes est extrêmement parcellaire. Le but de notre projet est donc d’étudier, de façon globale, mais aussi en distinguant chacune des voies (PERK, IRE1 et ATF6), le rôle de la réponse UPR sur la progression tumorale des leucémies aigues myéloïdes et leur résistance aux traitements.
Ce travail est réalisé in cellulo pour les aspects mécanistiques et in vivo dans des modèles animaux. Pour chacune des voies de l’UPR nous avons établi des modèles cellulaires permettant des approches « perte de fonction » mais surtout « gain de fonction » novatrices. Nous espérons ainsi identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient permettre d’augmenter l’efficacité des traitements disponibles pour lutter contre les leucémies aigues myéloïdes et éventuellement contre d’autres types de tumeurs dans lesquelles le stress du réticulum est activé.
