CORINNE BOUSQUET

IDENTIFICATION DES DIALOGUES TUMEUR-STROMA IMPLIQUES  DANS L’AGRESSIVITE DU CANCER PANCREATIQUE

Nos travaux récents ont montré l’implication d’une dérégulation de la traduction des ARNm dans l’acquisition d’un phénotype agressif à la fois des cellules cancéreuses pancréatiques et des CAFs (Müller, JCI Insight 2019 ; Duluc, EMBO Mol Med 2015). Dans les CAFs, cet excès de traduction des ARNm conduit à une sécrétion exacerbée de protéines destinées à la sécrétion et à activité pro-tumorale, et dont l’identité a été précisée par analyses du sécrétome des CAFs (par spectrométrie de masse). Pour cibler cette spécificité dans les CAFs, nous avons identifié un récepteur spécifiquement exprimé dans les CAFs et non dans des fibroblastes sains pancréatiques, et dont le ciblage avec une drogue utilisée en cancérologie pour le traitement des tumeurs neuroendocrines (collaboration Novartis), a permis d’inhiber cet excès de sécrétions protéiques et donc le potentiel pro-métastatique et chimioprotecteur des CAFs (Samain, CMGH 2021). Le blocage d’une protéine identifiée pour être sécrétée par les CAFs et montrée impliquée dans l’inhibition de l’immunité anti-tumorale dépendante des lymphocytes T CD8 cytotoxiques, a également permis de ralentir la progression tumorale (Goehrig, Gut 2019).

Nous avons aussi montré que plusieurs sous-populations de CAF co-existent dans une même tumeur (Neuzillet, J Pathol 2019), avec potentiellement des fonctions différentes et une plasticité évoluant au gré de l’évolution tumorale et/ou de la réponse aux traitements. Nos projets actuels consistent donc à rechercher des vulnérabilités spécifiques aux populations de fibroblastes présentes dans les tumeurs les plus agressives, en analysant leur transcriptome et traductome (modèles de PDX, patient-derived xenograft) en lien avec la clinique (données anatomo-pathologiques et cliniques des patients). Nous réalisons ce projet à la fois dans des tumeurs naïves de traitement (patients opérés avant d’être traités par chimiothérapies), ou après chimiothérapies afin d’identifier les mécanismes de rechute post-traitement, avec comme hypothèse que le microenvironnement, et plus spécifiquement les CAFs, sont fortement impliqués.

Cancer-associated fibroblast (gauche : immunofluorescence permettant de visualiser le cytosquelette d’actine en violet ; droite : microscopie électronique à transmission).

Financement : Labellisation Ligue Nationale Contre le Cancer, INCa (PAIR Pancréas et PlBIO), Plan Cancer 3R, ARC, FRM, PHC France-Belgique.

Personnel : Marjorie Fanjul (MCU, Toulouse 3), Emilie Decaup (Ingénieur de Recherche, Plan Cancer), Hippolyte Audureau (Ingénieur d’Etude, INCa), Alexia Brunel (Thèse, LNCC / FRM).

Références récentes :

1. Samain R, et al. Pharmacological normalization of pancreatic cancer-associated fibroblast secretome impairs pro-metastatic cross-talk with macrophages. Cell Mol Gastro Hepatol. 2021. PMID: 33482394.
2. Müller D, et al. (2019) eIF4A inhibition circumvents uncontrolled DNA replication mediated by 4E-BP1 loss in pancreatic cancer. JCI 2019. PMID: 31672935.
3. Goehrig D, et al. Stromal protein βig-h3 reprogrammes tumour microenvironment in pancreatic cancer. 2019. PMID: 30415234.
4. Neuzillet C, et al. Inter- and intra-tumoral heterogeneity in cancer-associated fibroblasts of human pancreatic ductal adenocarcinoma. J Pathol. PMID: 30575030.
5. Duluc C, et al. (2015) Pharmacological targeting of the protein synthesis mTOR/4E-BP1 pathway in cancer-associated fibroblasts abrogates pancreatic tumour chemoresistance. EMBO Mol Med. PMID: 25834145.