IMMUSPHINX : Cibler le métabolisme des sphingolipides afin d’améliorer l’efficacité des immunothérapies dans le mélanome.
Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI) ont montré une réponse anti-tumorale sans précédent et de longue durée chez les patients atteints de mélanome métastatique. Pour augmenter la proportion de répondeurs, prévenir la récidive et améliorer l’efficacité de ces traitements dans d’autres cancers, de nouvelles stratégies sont nécessaires. De plus, des thérapies personnalisées, fondées sur des facteurs pronostiques et prédictifs robustes, sont nécessaires à l’affectation des ressources et à la gestion de la toxicité.
Nous avons récemment découvert que le métabolisme des sphingolipides (SL) est fortement altéré dans le mélanome, conduisant à des oncométabolites qui modifient le microenvironnement tumoral. Des données précliniques révèlent que les SL régulent de manière importante la progression tumorale et les réponses immunitaires anti-mélanome. Nous émettons l’hypothèse que : (i) les agents bloquants les SL (SBA) agissent en synergie avec les ICI pour induire des réponses anti-tumorales et (ii) les concentrations de SL et/ou les enzymes métabolisant les SL constituent des biomarqueurs prédictifs du pronostic et de la réponses aux ICI.
IMMUSPHINX vise à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques combinées qui ciblent à la fois le métabolisme des SL et les points de contrôle immunitaire.
De plus, pour mettre à jour de nouvelles thérapies immunomodulatrices, IMMUSPHINX vise à identifier des biomarqueurs pronostiques et/ou prédictifs. Plus précisément, IMMUSPHINX déterminera : (i) l’efficacité de nouvelles approches combinant SBA et ICI ; (ii) comment les SLs affectent le microenvironnement tumoral et facilitent les réponses immunitaires anti-mélanome en analysant le sphingolipidome des tumeurs et du plasma, et en identifiant les signatures immunitaires ; (iii) si les enzymes métabolisant les SL dans les tumeurs et/ou les SLs du sang périphérique pourraient servir de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité des ICI. Ces paramètres ainsi que l’efficacité du traitement chez les patients atteints de mélanome seront analysés à l’aide de (Ir) RECIST de manière rétrospective et prospective.
Dans l’ensemble, IMMUSPHINX permettra de (i) définir les critères d’admissibilité aux stratégise combinant SBA et ICI, et (ii) mettre en place un essai clinique utilisant SBA comme adjuvants pour les immunothérapies chez les patients atteints de cancer.
Ce programme est coordonné par Nathalie Andrieu-Abadie
Pour en savoir plus : https://www.transcanfp7.eu/index.php/abstract/immusphinx.html
Date de début : 01 avril 2017
date de fin : 30 juin 2021
Ce programme de recherche entre dans le cadre de l’appel d’offre européen ERA-NET TRANSCAN-2 Aligning national/regional translational cancer research programmes and activities
Une partie des objectifs de ce projet a été publié en 2020 :
Resistance of melanoma to immune checkpoint inhibitors is overcome by targeting the sphingosine kinase-1.
Imbert C, Montfort A, Fraisse M, Marcheteau E, Gilhodes J, Martin E, Bertrand F, Marcellin M, Burlet-Schiltz O, Peredo AG, Garcia V, Carpentier S, Tartare-Deckert S, Brousset P, Rochaix P, Puisset F, Filleron T, Meyer N, Lamant L, Levade T, Ségui B, Andrieu-Abadie N, Colacios C.
Nat Commun. 2020 Jan 23;11(1):437
Neutral Sphingomyelinase 2 Heightens Anti-Melanoma Immune Responses and Anti-PD-1 Therapy Efficacy.
Montfort A, Bertrand F, Rochotte J, Gilhodes J, Filleron T, Milhès J, Dufau C, Imbert C, Riond J, Tosolini M, Clarke CJ, Dufour F, Constantinescu AA, Junior NF, Garcia V, Record M, Cordelier P, Brousset P, Rochaix P, Silvente-Poirot S, Therville N, Andrieu-Abadie N, Levade T, Hannun YA, Benoist H, Meyer N, Micheau O, Colacios C, Ségui B.
Cancer Immunol Res. 2021 May;9(5):568-582.
