Importance des isoformes de PI3K comme intégrateur majeur de la mécanotransduction.

Dr M.Delarue et Dr M.Di-Luoffo

La signalisation cellulaire oncogénique peut être induite par des altérations génétiques et épigénétiques, par des molécules biochimiques (telles que les contaminants environnementaux) mais également par des contraintes mécaniques. Il s’agit ici de forces physiques qui sont appliquées sur les cellules de l’organe sain ou sur les cellules cancéreuses.

Lorsque la force physique est appliquée perpendiculairement à la surface de la cellule et est dirigée vers la partie sur laquelle elle agit, elle est appelée « contrainte de compression » Elle est généralement décrite dans la gamme des dizaines de kilopascals et ne requiert pas nécessairement une adhésion cellulaire. Au fur et à mesure que les cellules se développent et se divisent en un espace contraint, elles poussent contre leur environnement afin de créer de l’espace pour leur nouvelle biomasse, ce phénomène est nommé « la pression de croissance ». Les dépôts extra-cellulaires des cellules environnantes augmentent également les forces de compression sur les cellules tumorales, entraînant une contrainte de compression induite par le stroma.

Ainsi, ces contraintes mécaniques évoluent au cours de la cancérogenèse et influencent possiblement la progression tumorale en induisant des signaux cellulaires. Nous sommes convaincus que les PI3Ks sont des éléments clés de cette mécanotransduction, processus de conversion des forces physiques en signaux biochimiques intra- et extra-cellulaires.

L’objectif de l’axe 2 de l’équipe, co-animé par le Dr. M. Delarue (affiliation principale au LAAS-CNRS et secondaire au CRCT, Toulouse)  et le Dr. M. Di-Luoffo, est d’étudier l’implication des PI3Ks dans la mécano-transduction en utilisant une expertise multidisciplinaire incluant des modèles transgéniques, des greffes orthotopiques, de la microfluidique, des cultures primaires, de l’analyse transcriptomique à l’échelle cellulaire sur coupe histologique couplée à de la bio-informatique et à de l’imagerie tumorale. Ces méthodes sont utilisées afin de comprendre et cibler ces mécanismes autonomes et non autonomes des voies oncogéniques dans le cancer du pancréas.

Nous appliquons nos recherches pour le moment sur le cancer du pancréas, cancer dont nous avons commencé à caractériser les paramètres mécaniques et dans lesquels les mécano-thérapies sont des stratégies thérapeutiques prometteuses.

Ainsi les projets pour l’instant développés sont les suivants :

• Mécanismes de résistance à la compression lors de la cancérogenèse pancréatique, activation des voies oncogéniques et importance thérapeutique (porté par Dr. M. Di-Luoffo).
• Imagerie par élastographie et échographie de l’hétérogénéité des paramètres mécaniques des tumeurs pancréatiques (porté par N. Therville, en collaboration avec Dr. P. Lefebvre, Université de Lorraine, Nancy).
• Modélisation ex vivo des paramètres physiques et impacts cellulaires (porté par Dr. Z. BenMeriem, T. Mateo, LAAS-CNRS, Toulouse).
• Stress biomécanique & son impact sur la signalisation oncogénique des PI3Ks (en cours de recrutement).