Importance des isoformes de PI3K en physiopathologie

Dr B.Thibault et Dr M.Dufresne

Le cancer est une maladie induite par des modifications de l’ADN appelées altérations génétiques. L’un des effets majeurs de ces altérations est d’activer la signalisation cellulaire. Une activation anormale dite pathologique conduit au cancer et s’appelle la signalisation oncogénique. Ce processus est un phénomène biologique complexe, multi-étape, de l’initiation de la maladie jusqu’à sa progression vers des états métastatiques. Dans toutes ces étapes, les réseaux de communication sont étroitement régulés ; les PI3Ks de classe I, II, III en sont des éléments clés de leur contrôle.

Ainsi, l’équipe SigDYN du CRCT s’intéresse à la signalisation oncogénique la plus fréquente des cancers, la signalisation dite des PI3Ks. En effet, parmi les 4 premiers gènes les plus mutés dans le cancer, sont retrouvés 3 gènes dont les altérations génétiques touchent les PI3Ks.

Dans les différentes étapes de cancérogenèse, ces PI3Ks présentes sont mutées ou suractivées dans les cellules cancéreuses mais également dans les cellules environnantes comme les cellules immunitaires, les fibroblastes et les cellules non transformées formant le microenvironnement tumoral.

Les PI3Ks se présentent sous 8 formes appelées « isoformes ». Elles répondent à des signaux chimiques (le taux de sucre, les nutriments, les contaminants, l’inflammation, les chimiothérapies dans la tumeur) ou à des signaux mécaniques (la rigidité de la tumeur, l’agrégation des cellules tumorales) en augmentant leur capacité à produire des lipides signalants pour favoriser les processus de cancérisation.

Nous étudions depuis 10 ans le rôle des PI3Ks de classe I dans ce processus multi-étapes ; cependant, le rôle des PI3K de classe II et III, qui régulent le trafic vésiculaire dans le cancer, est de manière générale toujours méconnu.

L’objectif de l’axe 1 de l’équipe co-animé par les Dr. B. Thibault et Dr. M. Dufresne est d’étudier l’implication des PI3Ks ainsi que les processus cellulaires contrôlés par ces enzymes (métabolisme, trafic vésiculaire, autophagie, dégradation protéique, dialogue inter-cellulaire) dans ce processus multi-étapes. L’équipe utilise une expertise multidisciplinaire incluant des modèles transgéniques, des greffes orthotopiques, de la bio-impression, des cultures primaires, de la pharmacologie, de l’analyse transcriptomique à l’échelle cellulaire couplée à de la bio-informatique, avec l’objectif commun de comprendre et cibler ces mécanismes autonomes et non autonomes des voies oncogéniques du cancer.

Ainsi les projets actuellement développés sont les suivants :

• Lien entre la voie PI3K/AKT et la flexibilité métabolique au cours du traitement des cancers du pancréas (porté par C. Cayron).
• Caractériser le rôle de la PI3K de classe III, VPS34, comme régulateur clé de l’homéostasie du pancréas exocrine. VPS34 est au croisement entre les signaux d’induction de l’autophagie, de dégradation des autophagosomes et du recyclage des endosomes (porté par Dr. B. Thibault et C. Guyon).
• Etablir le rôle des protéines activant la dégradation protéique dans l’initiation du cancer du pancréas et les pathologies associées comme la pancréatite (porté par Dr. M. Dufresne).

Dans cet axe de recherche, nous nous concentrons sur le cancer du pancréas, cancer de mauvais pronostic dans lequel les PI3Ks de classe I, II et III sont dérégulées.