La leucémie aigüe lymphoblastique de type B (LAL-B) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Elle se caractérise par un blocage de la différenciation des lymphocytes B combiné à une prolifération anarchique de cellules blastiques. Des translocations chromosomiques sont souvent associées à la LAL-B. Cependant, les mécanismes responsables de l’initiation et de la transformation maligne sont encore peu connus en partie parce qu’il n’existe pas de modèle animal qui mime au mieux la situation physiopathologique des patients.

L’équipe du Pr. Eric Delabesse (Equipe 16 du CRCT) est spécialisée dans l’identification de nouvelles altérations génétiques impliquées dans le développement des leucémies aiguës. Dans ce cadre, cette équipe a identifié précédemment une nouvelle translocation chromosomique chez des patients atteints de LAL-B, cette altération conduisant à l’expression d’une protéine de fusion impliquant le gène PAX5 et celui de l’élastine (ELN).

En étroite collaboration avec Amine Khamlichi à l’IPBS, les chercheurs Bastien Gerby et Cyril Broccardo de l’équipe du Pr. Delabesse ont mis au point un nouveau modèle de souris génétiquement modifiées qui récapitule les étapes essentielles à la survenue de la LAL-B humaine. Les chercheurs ont inséré dans un site précis du génome de la souris une séquence codant la protéine de fusion PAX5-ELN. Les souris portant cette séquence produisent la protéine de fusion exclusivement dans les lymphocytes B et développent avec une grande incidence la LAL-B. La caractérisation de ces souris a mis en évidence des perturbations du développement cellulaire associées à une dérégulation moléculaire et à l’acquisition de mutations associées, étonnamment similaires à celles décrites chez les patients atteints de LAL-B. Cette étude a été publiée dans la revue PNAS.

Dans l’ensemble, les travaux réalisés s’inscrivent dans une stratégie de recherche translationnelle qui permet d’aller du patient au modèle murin pour revenir au patient. En effet, ce nouveau modèle murin représente un outil précieux non seulement pour approfondir la compréhension des mécanismes biologiques nécessaires à l’initiation et à la progression de la LAL-B mais également au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Référence :

Jamrog L, Chemin G, Fregona V, Coster L, Pasquet M, Oudinet C, Rouquié N, Prade N, Lagarde S, Cresson C,  Hebrard S, Hu NS, Bousquet M, Quelen C, Brousset P, Mancini S, Delabesse E, Khamlichi AA, Gerby B, Broccardo C. PAX5-ELN oncoprotein promotes multistep B-cell acute lymphoblastic leukemia in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Oct 9;115(41):10357-10362. doi: 10.1073/pnas.1721678115. Epub 2018 Sep 26. PMID: 30257940